DALINVI - JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA

DALINVI
(daratumumabe) Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Solução para diluição injetável
20 mg/mL

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

DALINVI
daratumumabe

APRESENTAÇÃO
Solução para diluição injetável de 20 mg/mL de daratumumabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 5 mL ou 1 frasco-ampola de 20 mL.

USO INTRAVENOSO USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola contém 100 mg de daratumumabe em 5,0 mL de solução.
Excipientes: ácido acético glacial, manitol, polissorbato 20, acetato de sódio tri-hidratado, cloreto de sódio e água para injetáveis.
Cada frasco-ampola contém 400 mg de daratumumabe em 20,0 mL de solução.
Excipientes: ácido acético glacial, manitol, polissorbato 20, acetato de sódio tri-hidratado, cloreto de sódio e água para injetáveis.

INDICAÇÕES

DALINVI é indicado:
• em combinação com bortezomibe, talidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes recém- diagnosticados com mieloma múltiplo elegíveis a transplante autólogo de células-tronco.
• em combinação lenalidomida e dexametasona ou com bortezomibe, melfalana e prednisona para o tratamento de pacientes recém-diagnosticados com mieloma múltiplo que são inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco.
• em combinação com lenalidomida e dexametasona ou bortezomibe e dexametasona, para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento prévio.
• em monoterapia, para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos três linhas de tratamento prévio, incluindo um inibidor de proteassoma (IP) e um agente imunomodulador, ou que foram duplamente refratários a um IP e um agente imunomodulador.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Mieloma Múltiplo recém-diagnosticado Terapia de combinação com lenalidomida e dexametasona (Rd) para pacientes inelegíveis ao transplante

autólogo de células-tronco
O estudo clínico MMY3008, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento de DALINVI 16 mg/kg em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (DRd) ao tratamento com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (Rd) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado.
Lenalidomida [25 mg uma vez ao dia, via oral, dos Dias 1 ao 21 em ciclos repetidos de 28 dias (4 semanas) ] foi administrada com baixas doses de dexametasona oral ou intravenosa 40 mg por semana [ou uma dose reduzida de 20 mg por semana para pacientes acima de 75 anos ou com índice de massa corpórea (IMC) menor que 18,5]. Nos dias de infusão de DALINVI a dose de dexametasona foi administrada como uma medicação pré-infusão. Ajustes de dose para lenalidomida e dexametasona foram aplicadas de acordo com as informações de prescrição dos fabricantes destes medicamentos. O tratamento foi continuado em ambos os braços até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Um total de 737 pacientes foram randomizados: 368 no braço DRd e 369 no braço Rd. As características demográficas e da doença foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. A idade mediana foi 73 (variação: 45-90) anos, com 44% dos pacientes ≥ 75 anos de idade. A maioria era branca (92%), do sexo masculino (52%), 34% dos pacientes tinham performance status de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 50% dos pacientes tinham ECOG de 1 e 17% tinham um ECOG ≥ 2. 27% tinham estágio ISS I, 43% tinham estágio ISS II e 29% tinham estágio ISS III da doença. A eficácia foi avaliada através da sobrevida livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).
O estudo MMY3008 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de progressão (SLP) no braço com DRd quando comparado ao braço com Rd; a SLP mediana não foi alcançada no braço com DRd e foi de 31,9 meses no braço com Rd (hazard ratio [HR] = 0,56; IC 95%: 0,43-0,73; p < 0,0001), representando uma redução de 44% no risco de progressão da doença ou morte em pacientes tratados com DRd.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3008

Resultados adicionais de eficácia do Estudo MMY3008 são apresentados na tabela abaixo.

Tabela 1:
Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3008a

DRd (n=368) Rd (n=369)
Resposta global (RCr+RC+RPMB+RP) ; n (%)
342 (92,9)
300 (81,3) Valor de pb
<0,0001 Resposta completa rigorosa (RCr) n (%)
112 (30,4)
46 (12,5) Resposta completa (RC) n (%)
63 (17,1)
46 (12,5) Resposta parcial muito boa (RPMB) n (%)
117 (31,8)
104 (28,2) Resposta parcial (RP) n (%)
50 (13,6)
104 (28,2) RC ou melhor (RCr + RC)
175 (47,6)
92 (24,9) Valor de pb
< 0,0001 RPMB ou melhor (RCr + RC + RPMB)
292 (79,3)
196 (53,1) Valor de pb
< 0,0001 Taxa de DRM negativaa,c n (%)
89 (24,2)
27 (7,3) IC 95%
(19,9 - 28,9) (4,9 - 10,5)

Odds ratio (IC 95%) d
4,04 (2,55 - 6,39) Valor de pe
< 0,0001 DRd = daratumumabe-lenalidomida-dexametasona; Rd = lenalidomida-dexametasona; DRM= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança.

a Baseado na população com intenção de tratar b Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
c Baseado no limite de 10-5.
d É utilizada uma estimativa de Mantel-Haenszel do odds ratio comum para tab elas não estratificadas. Um
odds ratio > 1 indica um vantagem para DRd.
e Valor de p calculado a partir do teste exato de Fisher

Nos respondedores, a mediana do tempo de resposta foi de 1,05 meses (variação: 0,2 a 12,1 meses) no grupo com DRd e 1,05 meses (variação: 0,3 a 15,3 meses) no grupo com Rd. A duração mediana da resposta não foi alcançada no grupo com DRd e foi de 34,7 meses (IC 95%: 30,8 - não estimável) no grupo com Rd.
Terapia de combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (VMP) para pacientes inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco
O estudo clínico MMY3007, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com DALINVI em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (D-VMP) ao tratamento com VMP em pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticado. DALINVI foi administrado na dose de 16 mg/kg IV 1 vez por semana no ciclo 1 (total de 6 doses), em seguida, a cada 3 semanas do ciclo 2 a 9 (total de 16 doses) e, em seguida, a cada 4 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O bortezomibe foi administrado através de injeção subcutânea a uma dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal duas vezes por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 no primeiro ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 doses), seguido de uma vez por semana nas semanas
1, 2, 4 e 5 por mais 8 ciclos de 6 semanas (ciclos 2-9; 4 doses por ciclo). A melfalana na dose de 9 mg/m2 e prednisona 60 mg/m2 foram administrados oralmente nos dias 1 a 4 de cada um dos 9 ciclos de 6 semanas (ciclos 1-
9). No braço de D-VMP, em todas as infusões de DALINVI, a dexametasona foi administrada como pré-medicação.
Nos dias em que a administração de prednisona coincidia com DALINVI (dia 1 do ciclo), a prednisona foi substituída por dexametasona.
Um total de 706 pacientes foram randomizados, sendo 350 pacientes no braço D-VMP e 356 no braço VMP. As características basais demográficas e da doença eram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. A mediana de idade dos pacientes foi de 71 anos (variação de 40 a 93 anos), com 30% dos pacientes ≥75 anos de idade. A maioria era branca (85%), do sexo feminino (54%), 25% dos pacientes tinham performance status de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 50% dos pacientes tinham ECOG de 1 e 25% tinham um ECOG de 2.
Os pacientes tinham mieloma do tipo IgG/IgA/cadeia leve em 64%/22%/10% das instâncias, 19% tinham estágio ISS I, 42% tinham estágio ISS II e 38% tinham estágio ISS III da doença. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).
O estudo MMY3007 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de progressão no braço D-VMP em comparação ao braço VMP; a mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço D-VMP e foi de 18,1 meses no braço VMP (hazard ratio [HR]=0,5; IC 95%: 0,38-0,65, valor de p < 0,0001), representando uma redução de 50%
no risco de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com D-VMP.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3007

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3007 são apresentados na Tabela 2, a seguir:

Tabela 2:
Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3007

D-VMP (n=350) VMP (n=356)
Resposta global (RCr+RC+RPMB+RP) a; n (%)
318 (90,9)
263 (73,9) Valor de pb
< 0,0001 Resposta completa rigorosa (RCr) n (%)
63 (18,0)
25 (7,0) Resposta completa (RC) n (%)
86 (24,6)
62 (17,4) Resposta parcial muito boa (RPMB) n (%)
100 (28,6)
90 (25,3) Resposta parcial (RP) n (%)
69 (19,7)
86 (24,2) Taxa de DRM negativaa,c n (%)
78 (22,3)
22 (6,2) IC 95% (%) (18,0-27,0) (3,9-9,2)
Odds ratio (IC 95%) d
4,36 (2,64 - 7,21) Valor de pd
< 0,0001 Taxa de DRM negativa em pacientes com resposta
74 (49,7)
22 (25,3) completa ou melhor c n (%) IC 95% (%) (41,4 - 58,0) (16,6 - 35,7)

D-VMP = daratumumabe-bortezomibe-melfalana-prednisona; VMP = bortezomibe-melfalana-prednisona; DRM= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança.
a Baseado na população com intenção de tratar b Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
c Baseado no limiar de 10-5.
d É utilizada uma estimativa de Mantel-Haenszel do odds ratio comum para tabelas estratificadas. Um odds
ratio > 1 indica um vantagem para D-VMP.
e Valor de p calculado a partir do teste exato de Fisher

Nos respondedores, o tempo mediano para resposta foi de 0,79 meses (intervalo: 0,4 a 15,5 meses) no grupo D- VMP e 0,82 meses (intervalo: 0,7 a 12,6 meses) no grupo VMP. A mediana de duração da resposta não foi alcançada no grupo D-VMP e foi de 21,3 meses (intervalo: 18,4; não estimável) no grupo VMP.

Terapia de combinação com bortezomibe, talidomida e dexametasona para pacientes elegíveis ao transplante autólogo de células-tronco (TACT)
O estudo clínico MMY3006, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento nas fases de indução e consolidação com DALINVI 16 mg/kg em combinação com bortezomibe, talidomida e dexametasona (DVTd) ao tratamento com bortezomibe, talidomida e dexametasona (VTd) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado e elegíveis a transplante autólogo de células-tronco (TACT). A fase de consolidação do tratamento começou no mínimo 30 dias após o TACT, quando o paciente tinha se recuperado o suficiente e a pega da medula óssea estava completa.
Bortezomibe foi administrado via injeção subcutânea (SC) ou intravenosa (IV) na dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal duas vezes por semana durante duas semanas (Dias 1, 4, 8 e 11) de ciclos repetidos de 28 dias (4 semanas) do tratamento de indução (Ciclos 1 a 4) e por dois ciclos de consolidação (Ciclos 5 e 6), após o transplante autólogo de células-tronco (TACT), realizado após o Ciclo 4. Talidomida foi administrada via oral
100 mg diariamente durante os 6 ciclos de bortezomibe. Dexametasona (via oral ou intravenosa) foi administrada
40 mg nos Dias 1, 2, 8, 9, 15,16, 22 e 23 nos ciclos 1 e 2, e a 40 mg nos Dias 1 e 2 e 20 mg nos dias subsequentes (Dias 8, 9, 15 e 16) nos ciclos 3 e 4. Dexametaxona 20 mg foi administrada nos Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 nos ciclos
5 e 6. Nos dias de infusão de DALINVI, a dose de dexametasona foi administrada via intravenosa como uma medicação pré-infusão. Ajustes de dose de bortezomibe, talidomida e dexametasona foram aplicados de acordo com as informações de prescrição dos fabricantes dos medicamentos.
Um total de 1085 pacientes foram randomizados: 543 no braço de DVTd e 542 no braço de VTd. As características demográficas e da doença foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. A idade mediana foi 58 (variação: 22 a 65 anos). A maioria era do sexo masculino (59%), 48% dos pacientes tinham performance status de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 42% dos pacientes tinham ECOG de 1 e
10% dos pacientes tinham ECOG de 2. 40% tinham estágio ISS I, 45% tinham estágio ISS II e 15% tinham estágio ISS III da doença.

Eficácia foi avaliada através da taxa de resposta completa rigorosa (RCr) no Dia 100 após o transplante.

Tabela 3:
Resultados de eficácia do Estudo MMY3006a DVTd (n=543) VTd (n=542) Valor de pb
Avaliação da resposta no Dia 100 após transplante Resposta completa rigorosa (RCr)
157 (28,9)
110 (20,3)
0,0010 RC ou melhor (RCr + RC)
211 (38,9)
141 (26,0)
<0,0001 Resposta parcial muito boa ou melhor (RCr + RC + RPMB)
453 (83,4)
423 (78,0) Taxa de resposta geral (RCr + RC + RPMB + RP)
503 (92,6)
487 (89,9) Taxa de DRM negativac n (%)
346 (63,7)
236 (43,5)
<0,0001 IC 95% (%) (59,5 - 67,8) (39,3 - 47,8)

Odds ratio (IC 95%) d
2,27 (1,78 - 2,90) Taxa de DRM negativae n (%)
183 (33,7)
108 (19,9)
<0,0001 IC 95% (%) (29,7 - 37,9) (16,6 - 23,5)

Odds ratio (IC 95%) d
2,06 (1,56 - 2,72) D-VTd=daratumumabe-bortezomibe-talidomida-dexametasona; VTd=bortezomibe-talidomida-dexametasona; DRM=doença residual mínima; IC=intervalo de confiança; HR = Hazard Ratio a Baseado na População com intenção de tratar; b Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel; c Baseado no limite de 10-5 d É utilizada uma estimativa de Mantel-Haenszel do odds ratio comum para tabelas estratificadas.
e Apenas inclui pacientes que atingiram DRM negativa (limite de 10-5) e RC ou melhor Com uma duração mediana de acompanhamento de 18,8 meses, a mediana da SG não foi atingida. Quarenta e seis mortes foram observadas até o ponto de corte clínico (14 DVTd e 32 VTd). HR para SG foi de 0,43 (IC
95%: 0,23, 0,80).

O Estudo MMY3006 demonstrou uma melhora na Sobrevida Livre de Progressão (SLP) no braço com DVTd quando comparado ao braço VTd; com uma mediana de acompanhamento de 18,8 meses, a mediana de SLP não foi atingida em nenhum braço. O tratamento com DVTd resultou em uma redução no risco de progressão ou morte de 53% comparado ao VTd sozinho (HR = 0,47; IC 95%: 0,33 - 0,67; p < 0,0001).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3006

Mieloma Múltiplo recidivado/refratário Terapia de combinação com bortezomibe e dexametasona

O estudo clínico MMY3004, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg de DALINVI em combinação com o bortezomibe e dexametasona (DVd) ao tratamento com bortezomibe e dexametasona (Vd) em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento prévio. O bortezomibe foi administrado através de injeção subcutânea ou infusão intravenosa em uma dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana por duas semanas (Dias 1, 4, 8 e 11) em ciclos de tratamento repetidos de 21 dias (3 semanas), por um total de 8 ciclos. A dexametasona foi administrada por via oral a uma dose de 20 mg nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 dos 8 ciclos de bortezomibe (80 mg/semana para
2 de cada 3 semanas de cada ciclo de bortezomibe) ou uma dose reduzida de 20mg/semana para pacientes > 75 anos, IMC < 18,5, com diabetes melitus mal controlada ou intolerância prévia ao tratamento com esteroides. Nos dias de infusão de DALINVI, a dose de 20 mg de dexametasona foi administrada como uma medicação pré- infusão. Para os pacientes em dose reduzida de dexametasona, a dose completa de 20 mg foi administrada como uma medicação pré-infusão de DALINVI.
Ajustes de dose para bortezomibe e dexametasona foram feitos conforme orientações presentes nas bulas desses produtos.Um total de 498 pacientes foram randomizados, sendo 251 pacientes no braço DVd e 247 no braço Vd. As características basais demográficas e da doença eram semelhantes entre os braços de DALINVI e do grupo controle. A mediana de idade dos pacientes foi de 64 anos (variação de 30 a 88 anos), 12% tinham ≥ 75 anos de idade, 57% eram homens; 87% caucasianos, 5% asiáticos e 4% afro-americanos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 2 linhas de tratamentos prévios e 61% dos pacientes tinham recebido transplante autólogo de células tronco (TACT). Sessenta e nove porcento (69%) dos pacientes haviam recebido previamente inibidores de proteassoma (66% receberam bortezomibe) e 76% dos pacientes receberam agentes imunomoduladores (42%
receberam lenalidomida). No nível basal, 32% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento e as proporções de pacientes refratários a qualquer tratamento específico prévio estavam bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Trinta e três porcento (33%) dos pacientes eram refratários somente aos agentes imunomoduladores e 28% eram refratários a lenalidomida. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).
O estudo MMY3004 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de progressão no braço DVd em comparação ao braço Vd. A mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço DVd e foi de 7,2 meses no braço Vd [HR (IC de 95%) : 0,39 (0,28; 0,53) ; valor de p < 0,0001], representando uma redução de 61% no risco de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com DVd versus Vd.

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3004

oãssergorp mse odneivverbso oã DVd (N= 251) Vd (N = 247)
çr
Mediana de sobrevida livre NE
7,2 ode progressão - meses p
Hazard ratio para DVd vs.
0,39 (0,28 -0,53)
Pro
Vd (IC de 95%) P <0,0001

Meses
Nº em Risco
/

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3004 são apresentados na Tabela 4, a seguir:

Tabela 4:
Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3004 Número de pacientes com resposta avaliável DVd (n=240) Vd (n=234)
Resposta global (RCr+RC+RPMB+RP) n (%)
199 (82,9)
148 (63,2) Valor de pa
< 0,0001 Resposta completa rigorosa (RCr)
11 (4,6)
5 (2,1) Resposta completa (RC)
35 (14,6)
16 (6,8) Resposta parcial muito boa (RPMB)
96 (40,0)
47 (20,1) Resposta parcial (RP)
57 (23,8)
80 (34,2) Mediana de tempo para resposta [meses (variação) ]
0,9 (0,8 - 1,4)
1.6 (1,5 - 2,1) Mediana de duração de resposta [meses (IC de 95%) ]
NE (11,5 - NE)
7,9 (6,7 - 11,3) Taxa de DRM negativa (IC de 95%) b (%)
13,5 (9,6 - 18,4)
2,8 (1,1 - 5,8)
Odds ratio (IC de 95%) c
5,37 (2,33 - 12,37) Valor de pd
0,000006 DVd = daratumumabe- bortezomibe-dexametasona; Vd = bortezomibe-dexametasona; DRM= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança; NE = inestimável.
a Valor de p calculado a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
b Baseado na população com Intenção de Tratar e limite de 10-4.
c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade
> 1 indica uma vantagem favorável ao DVd.
d Valor de p calculado a partir de teste Qui-quadrado de razão de semelhança.

A mediana de Sobrevida Global (SG) não foi atingida para ambos os grupos de tratamento. Com uma mediana global de acompanhamento de 7,4 meses (IC de 95%: 0,0; 14,9), o hazard ratio para SG foi de 0,77 (IC de 95%:
0,47; 1,26; p = 0,2975).

Monoterapia
A eficácia e a segurança de DALINVI em monoterapia para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado, para os quais a terapia prévia incluiu um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, foram demonstradas em dois estudos abertos.
No estudo MMY2002, 106 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado receberam 16 mg/kg de
DALINVI até a progressão da doença. A idade mediana dos pacientes era 63,5 anos (variação de 31 a 84 anos),
49% eram do sexo masculino e 79% eram caucasianos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 5 linhas anteriores de tratamento. Oitenta por cento (80%) dos pacientes haviam recebido previamente um transplante autólogo de células tronco (TACT). Os tratamentos anteriores incluíram bortezomibe (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) e carfilzomibe (50%). No momento basal, 97% dos pacientes eram refratários à última linha de tratamento, 95% eram refratários a ambos, um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, 77% aos agentes alquilantes, 63% à pomalidomida e 48% ao carfilzomibe. Os resultados de eficácia baseados na avaliação do Comitê de Revisão Independente (CRI) são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5: Resultados de Eficácia Avaliados pelo CRI no estudo MMY2002
Desfecho de Eficácia
DALINVI 16 mg/kg N=106 Taxa de resposta global1 (TRG: RCr+RC+RPMB+RP) [n (%) ] IC de 95% (%)
31 (29,2) (20,8-38,9) Resposta completa rigorosa (RCr) [n (%) ]
3 (2,8) Resposta completa (RC) [n]
0 Resposta parcial muito boa (RPMB) [n (%) ]
10 (9,4) Resposta parcial (RP) [n (%) ]
18 (17,0) Taxa de Benefício Clínico (TRG+RM) [n (%) ]
36 (34,0) Mediana da duração da resposta [meses (IC de 95%) ]
7,4 (5,5-NE) Mediana do tempo para resposta [meses (intervalo) ]
1 (0,9-5,6)
1 Desfecho primário de eficácia (critérios do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma) IC = intervalo de confiança; NE = não estimável; RM = resposta mínima A taxa de resposta global (TRG) no estudo MMY2002 foi similar independentemente do tipo de tratamento antimieloma anterior. Com uma mediana de seguimento de 9 meses, a sobrevida global (SG) não foi alcançada. A taxa de sobrevida global em 12 meses foi de 65% (IC de 95%: 51,2-75,5).
No estudo GEN501, 42 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado receberam 16 mg/kg de
DALINVI até a progressão da doença. A mediana da idade dos pacientes era 64 anos (intervalo de 44 a 76 anos),
64% eram do sexo masculino e 76% eram caucasianos. Os pacientes no estudo haviam recebido uma mediana de
4 linhas anteriores de tratamento. Setenta e quatro por cento dos pacientes havia recebido TACT anteriormente. Os tratamentos anteriores incluíram bortezomibe (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) e carfilzomibe (19%). No momento basal 76% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento, 64% eram refratários a um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, 60% eram refratários aos agentes alquilantes, 36% à pomalidomida e 17% ao carfilzomibe.
O tratamento com 16 mg/kg de daratumumabe resultou em taxa de resposta global de 36%, com 5% de resposta completa e 5% de resposta parcial muito boa. A mediana do tempo para resposta foi de 1 mês (variação: 0,5 a 3,2 meses). A mediana da duração da resposta não foi alcançada (IC de 95%: 5,6 meses, não estimável). Com uma mediana de seguimento de 10 meses, a mediana da sobrevida global não foi atingida. A taxa de sobrevida global de 12 meses foi de 77% (IC de 95%: 58,0-88,2).

Terapia de combinação com lenalidomida e dexametasona
O estudo clínico MMY3003, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg de DALINVI em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (DRd), ao tratamento com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (Rd), em pacientes com mieloma múltiplo que haviam recebido pelo menos um tratamento prévio. A lenalidomida [25 mg, uma vez ao dia, nos Dias 1-21 em ciclos repetidos de 28 dias (4 semanas) ] foi administrada com baixa dose de dexametasona oral ou 40 mg/semana por via intravenosa [ou uma dose reduzida de 20 mg/semana para pacientes com mais de 75 anos de idade ou índice de massa corpórea (IMC) < 18,5]. Nos dias de infusão de DALINVI, 20 mg de dexametasona foram administradas como medicação pré-infusão. Os ajustes de dose para a lenalidomida e dexametasona foram feitos conforme orientações descritas em bula desses medicamentos. O tratamento continuou em ambos os braços até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Um total de 569 pacientes foram randomizados, sendo 286 para o braço DRd e 283 para o braço Rd. A demografia basal da população e características da doença foram semelhantes entre os braços de DALINVI e do grupo controle. A idade mediana do paciente foi de 65 anos (variação de 34 a 89 anos), 11% tinham ≥ 75 anos, 59% eram homens; 69% caucasianos, 18% asiáticos e 3% afro-americanos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 1 linha de tratamento prévio. Sessenta e três porcento (63%) dos pacientes tinham recebido transplante autólogo de células tronco (TACT). A maioria dos pacientes (86%) receberam previamente um inibidor de proteassoma (IP),
55% dos pacientes haviam recebido previamente um agente imunomodulador (IMiD), incluindo 18% dos pacientes que tinham recebido lenalidomida previamente e 44% dos pacientes haviam recebido tratamento prévio com inibidores de proteassoma e agentes imunomoduladores. No nível basal, 27% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento. Dezoito porcento (18%) dos pacientes eram refratários somente a inibidor de proteassoma e 21% eram refratários ao bortezomibe. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (PFS) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).
O estudo MMY3003 demonstrou uma melhora na PFS no braço DRd, quando comparado ao braço Rd. A mediana de PFS não foi atingida no braço DRd e foi de 18,4 meses no braço Rd [ hazard ratio (HR) = 0,37; IC de 95%: 0,27;
0,52; p < 0,0001] representando 63% de redução no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes tratados com DRd.

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3003

oãssergorp mse odneivverbso DRd Rd
o
(N= 286) (N = 283)
ãçr
Mediana livre de NE
18,4
op
progressão - meses Razão de risco para DRd
0,37 (0,27 -0,52)
Pro
vs. Rd (IC de 95%) P <0,0001 Nº de Risco
Meses

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3003 são apresentados na Tabela 6, a seguir:

Tabela 6:
Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3003 Número de pacientes com resposta avaliável DRd (n=281) Rd (n=276)
Resposta global (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
261 (92,9)
211 (76,4) Valor de pa
< 0,0001 Resposta completa rigorosa (sCR)
51 (18,1)
20 (7,2) Resposta completa (CR)
70 (24,9)
33 (12,0) Resposta parcial muito boa (VGPR)
92 (32,7)
69 (25,0) Resposta parcial (PR)
48 (17,1)
89 (32,2) Mediana de tempo para a resposta [meses (IC de
1,0 (1,0 - 1,1)
1,3 (1,1 - 1,9)
95%) ]
Mediana de duração da resposta [meses (IC de 95%) ]
NE (NE - NE)
17,4 (17,4 - NE) Taxa de MRD negativa (IC de 95%) b (%)
29,0 (23,8 - 34,7)
7,8 (4,9 - 11,5)
Odds ratio (IC 95%) c
4,85 (2,93 - 8,03) Valor de pd
<0,000001 DRd = daratumumabe-lenalidomida-dexametasona; Rd = lenalidomida-dexametasona; MRD= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança; NE = não estimável.
a Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
b Baseado na população com Intenção de Tratar (ITT) e limiar de 10-4.
c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade
> 1 indica uma vantagem favorável ao DRd.
d Valor de p é a partir de teste Qui-quadrado de razão de semelhança.

Com uma mediana global de acompanhamento de 13,5 meses, a razão de risco para a Sobrevida Global (OS) foi de 0,64 (IC de 95%: 0,40; 1,01; p = 0,0534). A taxa de OS de 18 meses foi de 86% (IC de 95%: 79,9; 90,5) para os pacientes no braço DRd versus 76% (IC de 95%: 79,9; 90,5) no grupo Rd.
Referências:
10 1. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375 (8) :754-66.
2. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373 (13) :1207-1219.
3. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS) : an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387 (10027) :1551-1560.
4. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Oct 6;375 (14) :1319-1331.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas
- Mecanismo de ação O daratumumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) humano IgG1 que se liga à proteína CD38 expressa em nível alto na superfície de células em diversas doenças hematológicas malignas, incluindo células tumorais de mieloma múltiplo, assim como outros tipos de células e tecidos em vários níveis. A proteína CD38 tem várias funções tais como adesão mediada por receptor, sinalização e atividade enzimática.
O daratumumabe mostrou ser um inibidor potente do crescimento in vitro de células tumorais que expressam CD38.
Com base nos estudos in vitro, o daratumumabe pode utilizar várias funções efetoras, resultando em morte de células tumorais mediada imunologicamente. Estes estudos sugerem que o daratumumabe pode induzir a lise de células tumorais através de citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC) e fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP) em neoplasias que expressam CD38. Um conjunto de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+Tregs) e célula B (CD38+Bregs) são diminuídas por daratumumabe. As células T (CD3+, CD4+ e CD8+) são também conhecidas por expressar CD38 dependendo do estágio de desenvolvimento e do nível de ativação. Aumentos significativos na contagem absoluta de células T CD4+ e CD8+ e as porcentagens de linfócitos também foram observadas no tratamento com DALINVI no sangue periférico total e medula óssea. O sequenciamento de DNA da célula T-receptora verificou que a clonalidade de células T estava aumentada no tratamento com DALINVI, indicando um efeito imunomodulador, o que pode contribuir com a resposta clínica.
O daratumumabe induziu apoptose in vitro após ligação cruzada mediada por Fc. Além disso, daratumumabe modulou a atividade enzimática por CD38, inibindo a atividade da enzima ciclase e simulando a atividade da hidrolase. A significância desses efeitos in vitro no cenário clínico e as implicações para o crescimento tumoral não são bem compreendidas.

- Efeitos farmacodinâmicos Célula natural killer (NK) e contagem de células T As células NK são conhecidas por expressarem níveis altos de CD38 e são sensíveis à lise celular mediada pelo daratumumabe. Reduções nas contagens absolutas e nas porcentagens do total de células NK (CD16+CD56+) e células NK ativadas (CD16+CD56dim) no sangue total periférico e na medula óssea foram observadas com o tratamento com
DALINVI. No entanto, níveis basais de células NK não mostraram uma associação com a resposta clínica.

- Eletrofisiologia cardíaca
DALINVI, como toda proteína grande, possui baixa probabilidade de interações diretas em canais de íons. Não há evidências nos estudos pré-clínicos ou estudos clínicos sugerindo que DALINVI possui potencial para atrasar a repolarização ventricular.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do daratumumabe após a administração intravenosa de DALINVI em monoterapia foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado em doses de 0,1 mg/kg a 24 mg/kg. Um modelo de farmacocinética da população do daratumumabe foi desenvolvido para descrever as características farmacocinéticas do daratumumabe e avaliar a influência de covariáveis na disposição do daratumumabe em pacientes com mieloma múltiplo. A análise da farmacocinética populacional incluiu 223 pacientes recebendo DALINVI em monoterapia em dois estudos clínicos (150 pacientes receberam 16 mg/kg).Nos coortes de 1 mg/kg a 24 mg/kg, as concentrações séricas de pico (Cmáx) após a primeira dose aumentaram aproximadamente em proporção à dose e o volume de distribuição foi consistente com a distribuição inicial no compartimento plasmático. Os aumentos da área sob a curva (ASC) foram mais que proporcionais à dose e a depuração diminuiu com o aumento da dose. Estas observações sugerem que o CD38 pode sofrer saturação com doses mais altas, depois do que o impacto na depuração da ligação alvo é minimizado e a depuração do daratumumabe se aproxima da depuração linear da IgG1 endógena. A depuração também diminuiu com doses múltiplas, o que pode estar relacionado a redução da carga do tumor.
A meia-vida terminal aumenta com o aumento da dose e com a administração repetida. A meia-vida terminal média
[desvio padrão (DP) ] estimada do daratumumabe após a primeira dose de 16 mg/kg foi de 9 (4,3) dias. Com base na análise da farmacocinética populacional, a meia-vida média (DP) associada com a eliminação linear não específica foi aproximadamente 18 (9) dias; esta é a meia-vida terminal que pode ser esperada com depuração mediada pela saturação completa do alvo e a administração repetida do daratumumabe.
Ao final da administração semanal para o esquema de monoterapia e a dose de 16 mg/kg recomendados, a Cmáx sérica média (DP) foi de 915 (410,3) mcg/mL, aproximadamente 2,9 vezes maior que após a primeira infusão. A concentração sérica média (DP) pré-dose (mínima) ao final da administração semanal foi de 573 (331,5) mcg/mL.
Com base na análise da farmacocinética populacional de DALINVI em monoterapia, o daratumumabe atinge o estado de equilíbrio em aproximadamente 5 meses em cada período de 4 semanas de tratamento (por volta da 21ª infusão) e a razão média (DP) da Cmáx no estado de equilíbrio para a Cmáx após a primeira dose foi 1,6 (0,5). O volume central médio (DP) de distribuição é 56,98 (18,07) mL/kg.
Três análises adicionais de farmacocinética populacional foram conduzidas em pacientes com mieloma múltiplo que receberam daratumumabe em vários esquemas de combinação (n= 1390). Os perfis de concentração versus tempo de daratumumabe foram semelhantes seguindo a monoterapia e a terapia de combinação. A meia-vida terminal média estimada associada a uma depuração linear na terapia de combinação foi de aproximadamente 15-23 dias.
Com base na análise da farmacocinética populacional, o peso corpóreo foi identificado como uma covariável estatisticamente significante para a depuração do daratumumabe. Portanto, o tratamento de acordo com o peso corpóreo é uma estratégia posológica apropriada para os pacientes com mieloma múltiplo.
A simulação da farmacocinética de daratumumabe foi realizada para todos os esquemas de dosagem recomendados, utilizando parâmetros individuais de farmacocinética de pacientes com mieloma múltiplo (n=1309). Os resultados da
12 simulação confirmaram que a dose única e a dose dividida para a primeira dose fornecem farmacocinética similar, com exceção do perfil farmacocinético no primeiro dia do tratamento.
Populações especiais
- Idade e gênero Com base nas análises da farmacocinética populacional em pacientes recebendo monoterapia ou várias terapias de combinação, a idade (variação: 31 a 93 anos) não teve efeito clinicamente importante na farmacocinética do daratumumabe e a exposição do daratumumabe foi similar entre os pacientes mais novos (idade < 65 anos, n=518) e mais velhos (idade ≥65 anos até <75 anos, n=761; idade ≥ 75 anos, n= 334 pacientes).
Nas análises da farmacocinética populacional, o gênero não afetou a exposição ao daratumumabe em um grau de relevância clínica.

- Insuficiência renal Não foram conduzidos estudos formais de DALINVI em pacientes com insuficiência renal. Análises de farmacocinética populacional foram realizadas com base em dados preexistentes da função renal em pacientes recebendo daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, incluindo 441 pacientes com função renal normal [depuração da creatinina (DC) ≥ 90 mL/min], 621 com insuficiência renal leve (DC <90 mL/min e ≥
60 mL/min), 523 com insuficiência renal moderada (DC <60 mL/min e ≥ 30 mL/min) e 27 com insuficiência renal grave ou no estágio final da doença renal (DC <30 mL/min). Não foram observadas diferenças clinicamente importantes na exposição ao daratumumabe entre os pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal.

- Insuficiência hepática Não foram conduzidos estudos formais de DALINVI em pacientes com insuficiência hepática. Foram realizadas análises da farmacocinética populacional dos pacientes tratados com daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, incluiu 1404 pacientes com função hepática normal [bilirrubina total (BT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ o limite superior da normalidade (LSN) ] e 189 pacientes com insuficiência hepática leve (BT 1,0x a 1,5x LSN ou AST > LSN) e 8 pacientes com insuficiência hepática moderada (BT > 1,5x a 3,0x LSN; n=7), oua grave (BT > 3,0x LSN; n=1). Nenhuma diferença clinicamente significativa na exposição ao daratumumabe foi observada entre os pacientes com insuficiência hepática e aqueles com função hepática normal.

- Raça Com base nas análises da farmacocinética populacional de daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, a exposição ao daratumumabe foi semelhante entre os indivíduos brancos (n=1371) e não-brancos (n=242).

Informação não clínica
- Carcinogenicidade e mutagenicidade Não foram realizados estudos em animais para estabelecer o potencial carcinogênico do daratumumabe. Em geral, estudos rotineiros de genotoxicidade e carcinogenicidade não são aplicáveis a medicamentos biológicos, pois
13 proteínas grandes não se difundem para o interior das células e não podem interagir com o DNA ou o material cromossômico.

- Toxicologia reprodutiva Não foram realizados estudos em animais para avaliar os potenciais efeitos do daratumumabe sobre a reprodução ou o desenvolvimento.

- Fertilidade Não foram realizados estudos em animais para determinar os potenciais efeitos sobre a fertilidade em machos ou fêmeas.

CONTRAINDICAÇÕES

Pacientes com história de hipersensibilidade severa ao daratumumabe ou a qualquer um dos excipientes.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Reações relacionadas à infusão DALINVI pode causar reações graves relacionadas à infusão, incluindo reações anafiláticas.

Monitorar os pacientes durante a infusão e no período pós-infusão.

Em estudos clínicos, reações relacionadas à infusão foram relatadas em aproximadamente metade de todos os pacientes tratados com DALINVI.
A maioria das reações relacionadas à infusão ocorreu na primeira infusão e foram de Graus 1-2. Quatro por cento dos pacientes tiveram uma reação relacionada à infusão em mais de uma infusão. Ocorreram reações severas, incluindo broncoespasmo, hipóxia, dispneia, hipertensão, edema da laringe e edema pulmonar. Os sinais e sintomas podem incluir sintomas respiratórios, como congestão nasal, tosse, irritação da garganta, assim como calafrios, vômito e náusea. Os sintomas menos comuns foram chiado, rinite alérgica, pirexia, desconforto no peito, prurido e hipotensão (vide "Reações Adversas").

Medicar os pacientes com anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteroides antes de administrar DALINVI para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão. Interromper a infusão de DALINVI na presença de reações relacionadas à infusão de qualquer severidade e instituir acompanhamento médico/tratamento de suporte, se necessário. Para pacientes com reações de Graus 1, 2 ou 3, reduzir a velocidade da infusão ao reiniciar a infusão.
Se uma reação anafilática ou reação relacionada à infusão com risco de vida (Grau 4) ocorrer, descontinue permanentemente a administração de DALINVI e institua os cuidados de emergência apropriados (vide
"Posologia e Modo de Usar").

Para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão tardias, administrar corticosteroides orais em todos os pacientes após todas as infusões de DALINVI. Adicionalmente, considerar o uso de medicamentos após a infusão (por exemplo, corticosteroides inalatórios, broncodilatadores de ação curta e longa) para pacientes com história de
14 doença pulmonar obstrutiva crônica, a fim de controlar as complicações respiratórias caso elas ocorram (vide
"Posologia e Modo de Usar").

Hemólise
Existe um risco teórico de hemólise. O monitoramento contínuo desse sinal de segurança será realizado em estudos clínicos e dados de segurança pós-comercialização.

Neutropenia/Trombocitopenia DALINVI pode aumentar a neutropenia e a trombocitopenia induzida pelo tratamento de base (vide "Reações Adversas").
Monitorar a contagem de células sanguíneas totais periodicamente durante o tratamento, conforme as informações presentes na bula das terapias de base. Monitorar os pacientes com neutropenia para sinais de infecção. O atraso na administração de DALINVI pode ser necessário para permitir a recuperação das contagens de células sanguíneas.
Não é recomendada a redução na dose de DALINVI. Considerar terapia de suporte com transfusões ou fatores de crescimento. Considerar a apresentação de febre ou sinais de hematomas ou hemorragias como possíveis indicativos de neutropenia/trombocitopenia.

Interferência com teste indireto de antiglobulina (teste indireto de Coombs)
O daratumumabe liga-se ao CD38 encontrado em níveis baixos nas hemácias e pode resultar em um teste de Coombs indireto positivo. O teste de Coombs indireto positivo mediado pelo daratumumabe pode persistir por até
6 meses após a última infusão do daratumumabe. Deve-se estar ciente que o daratumumabe ligado às hemácias pode mascarar a detecção de anticorpos para antígenos menores no soro do paciente. A determinação do tipo de Rh e ABO no sangue do paciente não é afetada (vide "Interações Medicamentosas").
No evento de uma transfusão de sangue planejada informe aos centros de transfusão sobre esta interferência com os testes indiretos de antiglobulina nos pacientes que receberam DALINVI (vide "Interações Medicamentosas").
Antes do tratamento com DALINVI, triar e fazer tipagem dos pacientes.
Se for necessária uma transfusão de emergência, bolsas de sangue ABO/RhD compatíveis sem prova cruzada podem ser administradas de acordo com as práticas locais dos bancos de sangue.

Interferência na Determinação de Resposta Completa
O daratumumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG kappa que pode ser detectado tanto por ensaios de eletroforese de proteína sérica (SPE) como imunofixação (IFE) usados para monitorar clinicamente a Proteína M endógena (vide "Interações Medicamentosas"). Esta interferência pode impactar na determinação de resposta completa e progressão da doença em alguns pacientes com proteína de mieloma IgG kappa.

Reativação do Vírus da Hepatite B (VHB)
A reativação do vírus da hepatite B (VHB), em alguns casos fatais, foi relatada em pacientes tratados com
DALINVI. A triagem de VHB deve ser realizada em todos os pacientes antes do início do tratamento com
DALINVI.

Para pacientes com evidência de sorologia positiva para VHB, monitorar os sinais clínicos e laboratoriais de reativação do VHB durante e por pelo menos seis meses após o término do tratamento com DALINVI. Gerenciar os pacientes de acordo com as diretrizes clínicas atuais. Considere consultar um especialista em hepatite, caso indicado clinicamente.
Em pacientes que desenvolvam a reativação do VHB durante a administração de DALINVI, suspenda o tratamento com DALINVI e quaisquer esteroides concomitantes, quimioterapia e institua o tratamento adequado.
A retomada do tratamento com DALINVI em pacientes cuja reativação do VHB é adequadamente controlada deve ser discutida com médicos com experiência no manejo do VHB.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas DALINVI não tem influência ou a influência é mínima sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Entretanto, fadiga foi relatada pelos pacientes tomando daratumumabe e isto deve ser considerado antes de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação Uso durante a gravidez (Categoria C)
Não há dados em humanos ou animais para avaliar o risco do uso de DALINVI durante a gravidez. Anticorpos monoclonais IgG1 sabidamente cruzam a placenta após o primeiro trimestre da gestação. Portanto, DALINVI não deve ser usado durante a gravidez exceto se o benefício do tratamento para a mulher exceder os potenciais riscos para o feto. Se a paciente engravidar durante o tratamento com este medicamento, ela deve ser informada dos potenciais riscos para o feto.
Para evitar a exposição do feto, as mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos eficazes de contracepção durante o tratamento e por 3 meses após o término do tratamento com DALINVI.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Uso durante a lactação
Não se sabe se o daratumumabe é excretado no leite humano ou de animais ou se afeta a produção de leite. Não há estudos para avaliar o efeito do daratumumabe no lactente.
A IgG materna é excretada no leite humano, mas não entra na circulação do neonato e do lactente em quantidades substanciais pois é degradada no trato gastrointestinal e não é absorvida. Como os riscos da ingestão oral de
DALINVI para o lactente são desconhecidos, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar o tratamento com DALINVI, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade
Não há dados disponíveis para determinar os efeitos potenciais do daratumumabe sobre a fertilidade masculina ou feminina.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa.
Avaliações de farmacocinética clínica do daratumumabe em combinação com lenalidomida, pomalidomida, talidomida, bortezomibe e dexametasona indicaram que não há interação medicamentosa clinicamente relevante entre daratumumabe e estes medicamentos.

Efeito de DALINVI em exames laboratoriais

- Interferência com teste indireto de antiglobulina (teste indireto de Coombs)
O daratumumabe se liga ao CD38 nas hemácias e interfere com testes de compatibilidade, incluindo a triagem de anticorpos e prova cruzada. Os métodos de mitigação da interferência de daratumumabe incluem tratar as hemácias da reação com ditiotreitol (DTT) para quebrar a ligação ao daratumumabe ou genotipagem. Uma vez que o sistema de grupo sanguíneo Kell também é sensível ao tratamento com DTT, unidades K-negativas devem ser fornecidas após exclusão ou identificação de alo-anticorpos usando hemácias tratadas com DTT.
Se for necessária transfusão de emergência, podem ser administradas hemácias ABO/RhD compatíveis, sem realização de prova cruzada, de acordo com as boas práticas locais de transfusão.

- Interferência com Testes de Eletroforese de Proteínas Séricas e Imunofixação
O daratumumabe pode ser detectado por ensaios de eletroforese de proteína sérica (SPE) e imunofixação (IFE) usados para monitorar as imunoglobulinas monoclonais da doença (Proteína M). Isto pode levar a um resultado SPE e IFE falso positivo para pacientes com proteína de mieloma IgG Kappa, impactando na avaliação inicial de resposta completa (RC) conforme critério do Grupo de Trabalho Internacional de Mieloma (IMWG). Em pacientes com resposta parcial muito boa persistente (RPMB), onde há suspeita de interferência de daratumumabe, considere o uso de um teste de IFE específico de daratumumabe validado para distinguir o daratumumabe de qualquer proteína M endógena remanescente no soro do paciente, para facilitar a determinação de resposta completa (RC) (vide "Resultados de Eficácia").

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar sob refrigeração em temperatura entre 2C e 8C. Não congelar. Proteger da luz.
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Após diluição
Uma vez que as soluções de daratumumabe não contêm conservantes, a menos que o método de abertura/diluição exclua o risco de contaminação microbiológica, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não usado imediatamente, a solução pode ser armazenada em um refrigerador (entre 2 e 8ºC), protegido da luz, por até 24
17 horas antes do uso, seguidos por 15 horas (incluindo o tempo da infusão) a temperatura entre 15ºC a 25ºC e luz ambiente.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, a solução diluída pode ser mantida sob refrigeração (2ºC a 8ºC), protegida da luz, por até 24 horas antes de usar. A infusão deve ser concluída dentro de 15 horas.
Atenção especial à temperatura de 15 a 25ºC e luz ambiente para utilização da medicação diluída dentro de no máximo 15 horas (incluindo o tempo da infusão).

Aspecto físico DALINVI é uma solução concentrada incolor a amarela, sem conservantes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Administrar os medicamentos pré-infusão e pós-infusão mencionados no item "Medicamentos concomitantes recomendados".
DALINVI é administrado como infusão intravenosa, após diluição em solução de cloreto de sódio 0,9%. Para instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração, vide "Instruções de uso, manuseio e descarte".
DALINVI deve ser administrado por um profissional da saúde, em ambiente com acesso imediato a equipamentos de emergência e ao suporte médico apropriado para controlar reações relacionadas à infusão, caso ocorram (vide
"Advertências e Precauções").
Este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos, exceto com aqueles mencionados a seguir.

Posologia - Adultos (≥ 18 anos)
- Dose recomendada
O esquema posológico de DALINVI na Tabela 7 é para a terapia combinada de regimes com ciclos de 4 semanas (por exemplo. lenalidomida) e para monoterapia, conforme a seguir:

• em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado inelegíveis a transplanta autólogo de células-tronco (TACT) ;
• em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona para pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário;
• monoterapia para pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário.

A dose recomendada de DALINVI é de 16 mg/kg de peso corpóreo, administrado como infusão intravenosa, de acordo com o seguinte esquema posológico (velocidade de infusão apresentada na Tabela 11) :

Tabela 7: Esquema posológico de DALINVI em monoterapia e em combinação em regime de ciclo de 4 semanas Semanas Esquema
Semanas 1 a 8 Semanal (total de 8 doses) Semanas 9 a 24a A cada duas semanas (total de 8 doses) Da Semana 25 em diante, até progressão da doençab A cada 4 semanas a A primeira dose do regime de dose a cada 2 semanas é administrada na Semana 9.
b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é administrada na Semana 25.

Para as instruções de uso dos medicamentos a serem administrados com DALINVI, vide item "Resultados de Eficácia", bem como as bulas dos respectivos produtos.

O esquema posológico de DALINVI na Tabela 8 é para a terapia combinada com bortezomibe, melfalana e prednisona (regime de ciclos de 6 semanas) para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado inelegíveis a TACT:

A dose recomendada é de DALINVI 16 mg/kg de peso corpóreo administrado como infusão intravenosa, de acordo com o seguinte esquema posológico (velocidade de infusão apresentada na Tabela 11) :

Tabela 8: Esquema posológico de DALINVI em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona ([VMP], regime de ciclo de 6 semanas) Semanas Esquema
Semanas 1 a 6 Semanal (total de 6 doses) Semanas 7 a 54a A cada três semanas (total de 16 doses) Da Semana 55 em diante, até progressão da doençab A cada 4 semanas a A primeira dose do regime de dose a cada 3 semanas é administrada na Semana 7.
b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é administrada na Semana 55.

Bortezomibe deve ser administrado duas vezes por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 para o primeiro ciclo de 6 semanas, seguido de uma vez por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 para mais 8 ciclos de 6 semanas. Para a informação da dose e esquema da dose de VMP quando administrados com DALINVI, vide item "Resultados de Eficácia".

O esquema posológico de DALINVI na Tabela 9 é para a terapia combinada com bortezomibe, talidomida e dexametasona (regime de ciclos de 4 semanas) para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recém- diagnosticado elegíveis a TACT:

Tabela 9: Esquema posológico de DALINVI em combinação com bortezomibe, talidomida e dexametasona ([VTd]; regime de ciclo de 4 semanas) Fase de tratamento Semanas Esquema
Indução Semanas 1 a 8 Semanal (total de 8 doses) Semanas 9 a 16a A cada duas semanas (total de 4 doses) Parar e administrar alta dose de quimioterapia e TACT Consolidação Semanas 1 a 8b A cada duas semanas (total de 4 doses) a
A primeira dose do regime de dose a cada 2 semanas é administrada na Semana 9.
b A primeira dose do regime de dose a cada 2 semanas é administrada na Semana 1do reinício do tratamento após TACT.

Para as instruções de uso dos medicamentos a serem administrados com DALINVI, vide item "Resultados de Eficácia", bem como as bulas dos respectivos produtos.

O esquema posológico de DALINVI na Tabela 10 é para a terapia combinada de regimes de ciclos de 3 semanas (por exemplo, bortezomibe) para pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário.
A dose recomendada de DALINVI é de 16 mg/kg de peso corpóreo, administrado como infusão intravenosa, conforme o seguinte esquema posológico (velocidade de infusão apresentada na Tabela 11) :
Tabela 10: Esquema posológico de DALINVI em regimes de ciclo de 3 semanas Semanas Esquema
Semanas 1 a 9 Semanal (total de 9 doses) Semanas 10 a 24a A cada três semanas (total de 5 doses) Da Semana 25 em diante, até progressão da doençab A cada 4 semanas a A primeira dose do regime de dose a cada 3 semanas é administrada na Semana 10.
b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é administrada na Semana 25.

Para as instruções de uso dos medicamentos a serem administrados com DALINVI, vide item "Resultados de Eficácia", bem como as bulas dos respectivos produtos.

- Dose esquecida
Se houver esquecimento de uma dose planejada do DALINVI, administre a dose o quanto antes e ajuste o esquema posológico adequadamente, mantendo o intervalo entre os tratamentos.

- Velocidades de Infusão para a Administração de DALINVI
Após diluição, administrar as infusões de DALINVI por via intravenosa de acordo com a velocidade de infusão apresentada na Tabela 11. O aumento escalonado da velocidade de infusão deve ser considerado apenas na ausência de reações infusionais.

Para facilitar a administração, a primeira dose prescrita de 16 mg/kg na Semana 1 pode ser dividida ao longo de dois dias consecutivos, ou seja, 8 mg/kg no Dia 1 e Dia 2, respectivamente, como na Tabela 11 abaixo.

Tabela 11: Velocidade de infusão para a administração de DALINVI (16 mg/kg)

Volume de Velocidade inicial Incrementos da Velocidade diluição (primeira hora) velocidade a máxima Infusão na Semana 1
Opção 1 (Infusão de dose única)
Semana 1 Dia 1
1000 mL
50 mL/hora
50 mL/hora a cada
200 mL/hora
(16 mg/kg)
hora Opção 2 (Infusão de dose dividida) Semana 1 Dia 1 (8
500 mL
50 mL/hora
50 mL/hora a cada
200 mL/hora
mg/kg)
hora
Semana 1 Dia 2 (8
500 mL
50 mL/hora
50 mL/hora a cada
200 mL/hora
mg/kg)
hora
Infusão na
500 mL
50 mL/hora
50 mL/hora a cada
200 mL/hora
Semana 2 (16
hora
mg/kg) b Infusões
500 mL
100 mL/hora
50 mL/hora a cada
200 mL/hora
subsequentes
hora
(Semana 3 em diante, 16 mg/kg) c
a Considerar escalonamento incremental da velocidade de infusão apenas na ausência de reações infusionais.
b O volume de diluição de 500 mL para a dose de 16 mg/kg deve ser usado apenas se nenhuma reação infusional for observada na semana anterior. Caso contrário, use o volume de diluição de 1000 mL.
c Use uma velocidade inicial modificada (100 mL/hora) para as infusões subsequentes (ou seja, Semana 3 em diante) somente se nenhuma reação infusional for observada durante as infusões anteriores. Caso contrário, continue a usar as instruções indicadas na tabela para a velocidade de infusão da Semana 2.

Manejo de reações relacionadas à infusão
Administrar medicamentos pré-infusão para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão antes do tratamento com DALINVI.

Para reações relacionadas à infusão de qualquer grau/severidade, interromper imediatamente a infusão de
DALINVI e controlar os sintomas. O controle das reações relacionadas à infusão pode exigir também, redução da velocidade da infusão ou descontinuação do DALINVI, como detalhado a seguir (vide também "Advertências e Precauções").

• Grau 1-2 (leve a moderado) : assim que os sintomas da reação desaparecerem, reinicie a infusão em não mais que a metade da velocidade na qual a reação relacionada à infusão ocorreu. Se o paciente não apresentar mais sintomas de reação relacionada à infusão, o escalonamento da velocidade de infusão pode ser retomado em incrementos e intervalos conforme clinicamente apropriado até a velocidade máxima de
200 mL/h (Tabela 11).

• Grau 3 (severo) : quando os sintomas da reação desaparecerem, considere reiniciar a infusão em velocidade não maior que a metade daquela na qual a reação ocorreu. Se o paciente não apresentar mais sintomas, retomar o escalonamento da velocidade de infusão em incrementos e intervalos apropriados (Tabela 11).
Repetir o procedimento acima no evento de recorrência de sintomas de Grau 3. Descontinuar o
DALINVI permanentemente após a terceira ocorrência de reação infusional de Grau maior ou igual a 3.
• Grau 4 (risco de vida) : descontinuar permanentemente o tratamento com DALINVI.

Medicamentos concomitantes recomendados
- Medicação pré-infusão
Para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão administre os seguintes medicamentos pré-infusão em todos os pacientes, 1 a 3 horas antes de cada infusão de DALINVI :

• Corticosteroide (de longa ação ou ação imediata).
Monoterapia:
Dose de 100 mg de metilprednisolona ou equivalente, administrada por via intravenosa. Após a segunda infusão a dose de corticosteroides pode ser reduzida (metilprednisolona 60 mg oral ou intravenosa).

Terapia Combinada:
Administrar 20 mg de dexametasona (ou equivalente) antes de cada infusão de DALINVI (vide "Resultados de Eficácia"). Quando a dexametasona for o corticoide específico do regime de base, a dose de tratamento com dexametasona servirá como pré-medicação nos dias de infusão de DALINVI.
A dexametasona é administrada por via intravenosa antes da primeira infusão de DALINVI e a administração oral pode ser considerada antes das infusões subsequentes. Regime específico adicional de base de corticosteroides (por exemplo, prednisona) não devem ser administrados com a infusão de
DALINVI quando os pacientes recebem dexametaxona como pré-medicação.

• Antipiréticos (650 a 1000 mg de paracetamol oral).
• Anti-histamínico (25 a 50 mg de difenidramina ou equivalente via oral ou intravenosa).

- Medicação pós-infusão
Administrar medicação pós-infusão para reduzir o risco de reações infusionais tardias, como segue:

Monoterapia:
Administrar corticosteroide oral (20 mg de metilprednisolona ou dose equivalente de corticosteroides de longa ação ou ação imediata, conforme os padrões locais) em cada um dos 2 dias após as infusões de
DALINVI (iniciando no dia após a infusão).

Terapia Combinada:

Considerar a administração de baixas doses de metilprednisolona por via oral (≤ 20 mg) ou equivalente, no dia após a infusão de DALINVI.
Entretanto, se um regime específico de base de corticosteroide (exemplo, dexametasona, prednisona) é administrado no dia após a infusão de DALINVI, medicações pós-infusão adicionais podem não ser necessárias (vide "Resultados de Eficácia").

Adicionalmente, para qualquer paciente com história de doença pulmonar obstrutiva crônica, considerar o uso de medicação pós-infusão, incluindo broncodilatadores de ação curta e longa e corticosteroides inalatórios. Se o paciente não tiver reações relacionadas à infusão importantes após as primeiras quatro infusões, estas medicações pós-infusão inalatórias podem ser descontinuadas a critério do médico.

Profilaxia para a reativação do vírus herpes Zoster
Iniciar a profilaxia antiviral para a prevenção da reativação do vírus herpes Zoster dentro de 1 semana após início de DALINVI e continuar por pelo menos 3 meses de tratamento consecutivos.

- Ajustes de dose
Não é recomendada a redução de dose de DALINVI. Atrasos na dose podem ser necessários para permitir recuperação da contagem de células sanguíneas no evento de toxicidade hematológica (vide "Advertências e Precauções"). Para informações em relação aos produtos administrados em combinação com DALINVI, veja as bulas dos respectivos produtos.

Instruções de Uso, Manuseio e Descarte DALINVI é somente para uso único.

Prepare a solução para infusão usando técnicas de assepsia como se segue:
• Calcule a dose (mg), o volume total (mL) da solução de DALINVI e o número de frascos de DALINVI a serem utilizados, com base no peso do paciente.
• Verifique se a solução de DALINVI é incolor a amarela. Não use se observar a presença de partículas opacas, descoloração ou outras partículas estranhas.
• Usando técnica de assepsia, remova um volume de cloreto de sódio 0,9% da bolsa de infusão igual ao volume necessário da solução de DALINVI.
• Retire a quantidade necessária da solução de DALINVI e transfira para uma bolsa de infusão contendo cloreto de sódio 0,9% para obter o volume apropriado (vide "Posologia e Modo de Usar"). As bolsas de infusão devem ser de cloreto de polivinila (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) ou mistura de poliolefinas (PP+PE).
Realize a diluição sob condições de assepsia apropriadas. Descarte qualquer porção não utilizada restante no frasco.
• Gentilmente, inverta a bolsa para misturar a solução. Não agite ou congele.
• Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para a presença de material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e a embalagem permitirem. A solução diluída
23 pode desenvolver partículas proteicas transparentes a brancas, muito pequenas, pois o daratumumabe é uma proteína. Não use se observar partículas opacas, descoloração ou partículas estranhas.
• Uma vez que DALINVI não contém conservantes, a solução diluída deve ser administrada dentro de 15 horas (incluindo o tempo da infusão), na temperatura de 15 a 25ºC e luz ambiente.
• Se não usada imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada antes da administração por até 24 horas em condições refrigeradas 2 a 8ºC e protegido da luz. Não congelar.
• Administre a solução diluída por infusão intravenosa usando um equipo de infusão, com regulagem do fluxo e filtro de polietersulfona (PES) de baixa ligação à proteína (tamanho do poro de 0,22 ou 0,2 µm) em linha, estéril, não pirogênico. Equipos de administração de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP ou PE devem ser usados.
• Não realize a infusão de DALINVI concomitantemente com outros agentes na mesma linha intravenosa.
• Não armazene nenhuma porção não utilizada da infusão para uso posterior. O produto não utilizado ou resíduo do produto deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Atenção especial à temperatura de 15 a 25ºC e luz ambiente para utilização da medicação diluída dentro de no máximo 15 horas (incluindo o tempo da infusão).

Populações especiais
- Crianças (≤ 17 anos de idade) A segurança e a eficácia de DALINVI não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

- Idosos (≥ 65 anos de idade) Não foram observadas diferenças globais na segurança ou na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens.
Ajustes da dose não são considerados necessários (vide "Propriedades Farmacocinéticas").

- Insuficiência renal Não foram conduzidos estudos formais do daratumumabe em pacientes com insuficiência renal. Com base em uma análise da farmacocinética populacional não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal (vide
"Propriedades Farmacocinéticas").

- Insuficiência hepática Não foram conduzidos estudos formais do daratumumabe em pacientes com insuficiência hepática. Provavelmente, alterações da função hepática não terão qualquer efeito na eliminação do daratumumabe uma vez que moléculas de IgG1, tais como o daratumumabe, não são metabolizadas pelas vias hepáticas. Com base em uma análise da farmacocinética populacional não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepatica (vide
"Propriedades Farmacocinéticas").

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso de daratumumabe com base na avaliação abrangente da informação
24 disponível sobre eventos adversos. Uma relação causal com daratumumabe não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas em estudos clínicos de um fármaco não podem ser comparadas diretamente com as taxas em estudos clínicos de outro fármaco e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao DALINVI (16 mg/kg) em 2066 pacientes com mieloma múltiplo, incluindo 1910 pacientes que receberam DALINVI em combinação com regimes de base e
156 pacientes que receberam DALINVI como monoterapia.
As reações adversas mais frequentes (≥20%) foram reações relacionadas à infusão, fadiga, náusea, diarreia, constipação, pirexia, dispneia, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periférico, astenia, neuropatia sensorial periférica, e infecção do trato respiratório superior. As reações adversas graves foram pneumonia, bronquite, infecção do trato respiratório superior, edema pulmonar, influenza, pirexia, desidratação, diarreia, fibrilação atrial.
A Tabela 12 compila as reações adversas que ocorreram nos pacientes que receberam DALINVI.
As frequências são definidas como: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1000 a <
1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000) e muito raro (< 1/10000). Dentro de cada grupo de frequência, quando relevante, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de intensidade.
Tabela 12: Reações adversas em pacientes com mieloma múltiplo tratados com DALINVI 16 mg/kg Classe de Sistema/Órgão Reação Adversa Frequência Incidência (%) Qualquer Graus 3-4 Grau Infecções e infestações
Pneumonia + Muito comum
10 Bronquite + 2 Infecção do trato respiratório superior + 3 Infecção do trato urinário Comum
1 Influenza
1*
Distúrbios do sistema
Neutropenia + Muito comum
sanguíneo e linfático
Trombocitopenia + 19 Anemia + 12 Linfopenia + 11 Leucopenia + Distúrbios de nutrição e
Diminuição do apetite Muito comum
metabolismo
Hiperglicemia Comum
3 Hipocalcemia
1 Desidratação
1*
Distúrbios do sistema nervoso
Neuropatia sensorial Muito comum periférica

3 Parestesia
<1 Cefaleia
<1*
Distúrbios cardíacos
Fibrilação atrial Comum
Distúrbios vasculares
Hipertensão + Muito comum
Distúrbios respiratórios,
Edema pulmonar + Comum
<1
torácicos e do mediastino
Dispneia + Muito comum
3 Tosse + ≤1*
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia Muito comum
4 Náusea
2*
Vômito
1*

Constipação
Distúrbios musculoesqueléticos
Espasmo muscular Muito comum
e do tecido conjuntivo
<1*
Distúrbios gerais e condições
Fadiga Muito comum
no local da administração
Pirexia
2 Edema periférico + 1 Astenia
2 Dor nas costas
2 Calafrios Comum
<1*
Danos, envenenamento e
Reação relacionada à Muito comum
complicações no procedimento
infusão# + Indica agrupamento de termos.
* Ausência de Grau 4.
# Reação relacionada à infusão inclui termos determinados pelos investigadores como sendo relacionadas à infusão, conforme descrito em item específico.
Reações Relacionadas à Infusão
Nos estudos clínicos (monoterapia e tratamentos em combinação; N=2066) a incidência de reações relacionadas à infusão de qualquer grau foi de 37% na primeira infusão (16 mg/kg, Semana 1) de DALINVI, 2% na infusão da Semana 2 e cumulativamente 6% nas infusões subsequentes. Menos de 1% dos pacientes tiveram reação infusional Grau 3/4 na Semana 2 ou nas infusões subsequentes.
O tempo mediano para início da reação foi de 1,5 horas (intervalo: 0 a 72,8 horas). A incidência de modificações de infusão devido a reações foi 36%. As durações medianas das infusões de 16 mg/kg para a 1ª, 2ª e infusões subsequentes foram aproximadamente 7; 4 e 3 horas, respectivamente.
As reações relacionadas à infusão severas incluem broncoespasmo, dispneia, edema da laringe, edema pulmonar, hipóxia e hipertensão. Outras reações relacionadas à infusão incluíram congestão nasal, tosse, calafrios, irritação da garganta, vômito e náusea.
Quando a dose de DALINVI foi interrompida para o transplante autólogo de células-tronco (TACT) (Estudo MMY3006) por um tempo mediano de 3,75 (variação: 2,4 a 6,9) meses, no reinício do tratamento com DALINVI
a incidência de IRRs foi 11% na primeira infusão após o TACT. A taxa de infusão/volume de diluição usada no reinício foi aquela utilizada pela última vez na infusão de DALINVI antes da interrupção para o TACT. As reações relacionadas à infusão que ocorreram no reinício de DALINVI após o TACT foram consistentes em relação aos sintomas e severidade (grau 3 e 4: < 1%) com aquelas relatadas em estudos anteriores na Semana 2 ou infusões subsequentes.
No estudo MMY1001, nos pacientes que receberam daratumumabe em terapia combinada (n=97), a primeira dose de 16 mg/kg de daratumumabe na Semana 1 foi administrada dividida em dois dias, ou seja, 8 mg/kg no Dia 1 e Dia 2, respectivamente. A incidência de reações relacionadas à infusão de qualquer grau foi de 42%, com 36% dos pacientes apresentando reações relacionadas à infusão no Dia 1 da Semana 1, 4% no Dia 2 da Semana 1 e 8% nas infusões subsequentes. O tempo mediano para o início de uma reação foi de 1,8 horas (variação: 0,1 a 5,4 horas).
A incidência de interrupções de infusão devido a reações foi de 30%. A duração mediana das infusões foi de 4,2 horas para a Semana 1 - Dia 1; 4,2 horas para a Semana 1 - Dia 2 e 3,4 horas para as infusões subsequentes.

Infecções
Nos pacientes recebendo a terapia combinada de DALINVI, foram relatadas infecções Grau 3 ou 4 conforme a seguir:

Estudos com pacientes recidivados/refratários: DVd: 21%; Vd: 19%; DRd: 27%; Rd: 23%; DPd: 28%.
Estudos com pacientes recém-diagnosticados: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; DVTd: 22%, VTd:
20%.
A pneumonia foi a infecção severa (Grau 3 ou 4) mais comumente relatada entre os estudos. Nos estudos de controle ativo, descontinuações do tratamento devido a infecções (1-4%) e infecções fatais foram geralmente infrequentes e balanceadas entre os regimes contendo DALINVI e os braços controle. Infecções fatais foram principalmente devido à pneumonia e sepse.
Reativação do vírus herpes Zoster
Em alguns estudos clínicos de DALINVI, a profilaxia para a reativação do vírus herpes Zoster foi recomendada para os pacientes. Em estudos de monoterapia, o herpes Zoster foi relatado em 3% dos pacientes. Nos estudos de terapia combinada, o herpes Zoster foi relatado em 2 - 5% dos pacientes recebendo DALINVI.

Imunogenicidade
Como todo tratamento com proteínas, há um potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manipulação da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por estes motivos, a comparação da incidência de anticorpos contra o daratumumabe nos estudos descritos abaixo, com a incidência de anticorpos em outros estudos ou contra outros produtos, pode ser enganosa. Em estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo tratados com DALINVI, em monoterapia ou em terapia combinada, nenhum dos 111 pacientes avaliáveis em monoterapia e 2 dos 1050 pacientes em terapia combinada, apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-daratumumabe. Um paciente recebeu DALINVI em terapia combinada e desenvolveu anticorpo neutralizante transitório contra daratumumabe.
Entretanto, esse ensaio possui limitações em detectar anticorpos anti-daratumumabe na presença de altas concentrações de daratumumabe. Portanto, a incidência de desenvolvimento de anticorpo não pode ser determinada com confiança.
Dados de pós-comercialização
As reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com DALINVI estão incluídas na Tabela 13. As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum

1/10 Comum
1/100 a <1/10 Pouco comum
1/1000 a <1/100 Raro

1/10000 a <1/1000 Muito raro

<1/10000, incluindo casos isolados Desconhecido a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis

Na Tabela 13, as reações adversas são apresentadas por categoria de frequência com base nas taxas de notificação espontânea, bem como por categoria de frequência com base na incidência definida em estudos clínicos, quando conhecida.

Tabela 13: Reações Adversas Pós-comercialização Classe de sistema de órgãos Categoria de frequência com Categoria de frequência com
Reações Adversas
base na Taxa de Relatórios base na Incidência em Estudo Espontâneos clínico Distúrbios do Sistema Imunológico
Raro Desconhecido Reação anafilática
Infecções e Infestações
Raro Incomum Reativação do vírus da hepatite B

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Sintomas e sinais
Nos estudos clínicos não houve nenhuma experiência de superdose. Doses até 24 mg/kg foram administradas por via intravenosa em um estudo clínico, sem atingir a dose máxima tolerada.

Tratamento
Não há um antídoto específico conhecido para a superdose de DALINVI. No evento de uma superdose, o paciente deve ser monitorado quanto aos sinais ou sintomas de efeitos adversos e tratamento sintomático apropriado deve ser instituído imediatamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

MS - 1.1236.3414 Farm. Resp.: Erika Diago Rufino - CRF/SP n° 57.310 Registrado por:
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Av. Presidente Juscelino Kubitschek, 2.041 - São Paulo - SP - CNPJ 51.780.468/0001-87 Fabricado por:
Cilag A.G. - Schaffhausen - Suíça OU Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG - Ravensburg - Alemanha Embalado (emb. secundária) por:
Cilag A.G. - Schaffhausen - Suíça Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. - Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos - SP CNPJ 51.780.468/0002-68 Marca Registrada

USO RESTRITO A HOSPITAIS.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.