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Anexo A

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dipropionato de beclometasona + fumarato de formoterol Chiesi Farmacêutica Ltda. Solução pressurizada para inalação (aerossol) 100 mcg + 6 mcg

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dipropionato de beclometasona fumarato de formoterol

APRESENTAÇÕES

Solução pressurizada para inalação (aerossol).

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Spray 100 + 6 mcg: aerossol dosimetrado contendo 120 doses (jatos), acompanhado de bocal (dispositivo para aplicação oral em forma de L). Cado dose (jato) contém 100 mcg de dipropionato de beclometasona e 6 mcg de fumarato de formoterol. USO INALATÓRIO (Oral) USO ADULTO Composição: Cada dose (jato) de

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contém: dipropionato de beclometasona: 100 mcg fumarato de formoterol: 6 mcg Excipiente qsp: 1 dose Excipientes: ácido clorídrico, álcool etílico e norflurano (HFA-134a). O produto não contém substâncias prejudiciais para a camada de ozônio. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1.

INDICAÇÕES

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é indicado no tratamento regular da asma, no qual o uso de uma combinação fixa (broncodilatador de longa ação e corticosteroide inalado) é considerado adequado: - pacientes não controlados adequadamente através de inalação de corticosteroides e agonistas beta-2 de ação rápida, quando necessário, ou - pacientes controlados adequadamente com inalação de corticosteroides e agonista beta-2 de ação prolongada.

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é utilizado como um tratamento de manutenção regular e em resposta aos sintomas da asma, quando necessário.

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está indicado no tratamento regular de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave, com sintomas frequentes e história de exacerbações, apesar de tratamento com broncodilatadores. 2.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

2.1 Dados de Segurança Pré-Clínica: A toxicidade observada em estudos com animais com dipropionato de beclometasona e formoterol, administrados em combinação ou separadamente, foram efeitos associados à atividade farmacológica exagerada. Eles estão relacionados à atividade imunossupressora de dipropionato de beclometasona e aos efeitos cardiovasculares conhecidos de formoterol evidentes principalmente em cães. Não foram observadas elevações da toxicidade ou ocorrência de achados inesperados. Estudos da reprodução de ratos (0,2; 2,0 e 20 mg/kg/dia) apresentaram efeitos dependentes da dose. Não foram observados efeitos na fertilidade de machos, ao passo que o NOAEL (maior nível em que não se observou efeito adverso) em fêmeas e no desenvolvimento fetal foi de 2 mg/kg/dia. Em doses mais altas (20 mg/kg/dia),

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induziu dificuldades no parto e sinais de toxicidade materna (taxa de implantação reduzida, peso reduzido da placenta) e fetal (distúrbios da ossificação, peso reduzido). Sabe-se que a administração de corticosteroides em doses altas a animais prenhes pode causar anormalidades no desenvolvimento fetal incluindo fissura palatal e retardo do crescimento intrauterino. A ação tocolítica de agentes simpatomiméticos beta-2 pode influenciar o parto. Não foram realizados estudos de oncogenicidade com

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. Contudo, não foi evidenciado potencial de mutagenicidade com a combinação, e os dados relatados por indivíduos não sugerem qualquer risco potencial de oncogenicidade em homens. 2.2. Resultados de Eficácia Eficácia clínica para a terapia de manutenção: A eficácia da combinação fixa de beclometasona e formoterol (BDP/F -

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) foi avaliada em um estudo randomizado, controlado, durante 3 meses, em pacientes com asma moderada que permaneciam sintomáticos apesar de receberem baixa dose de corticoide inalatório, até 500 mcg/dia de beclometasona (BDP) ou equivalente.

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foi aplicado, por inalação, duas vezes ao dia, provando ser mais eficaz na melhora da função pulmonar que uma dose dupla equipotente de BDP não extrafina. (Dhillon e Keating 2006; Bonnet-Gonod et al 2006a). Uma segunda investigação foi realizada em pacientes com asma mais severa, caracterizada por sintomas recorrentes e insuficiência respiratória, apesar do tratamento com até 1000 mcg/dia de BDP ou equivalente. Nesse contexto, BDP/formoterol, administrado 2 vezes ao dia durante seis meses, mostrou uma melhoria no pico do fluxo expiratório (PFE) e volume expiratório forçado (FEV1), comparável com a de um regime equipotente, não extrafino, de aplicação de beclometasona e formoterol administrado através de inaladores separados, e provou ser mais eficaz do que 1000 mcg/dia de beclometasona não extrafina. Além disso, a combinação fixa de beclometasona/formoterol foi superior à monoterapia com beclometasona e formoterol inalados separadamente ou com a monoterapia utilizando-
se beclometasona apenas, em termos percentuais de medidas necessárias para o controle clínico da asma, sugerindo que os pacientes que recebem a combinação extrafina de beclometasona e formoterol (

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) podem apresentar benefícios adicionais que são estendidos à melhora da função pulmonar. O percentual de pacientes com exacerbações de asma que requerem esteroides por via oral (percentagem referida como pacientes com exacerbações graves) foi menor no grupo tratado com a combinação fixa de beclometasona e formoterol (6,0%) do que aqueles que recebem beclometasona e formoterol separadamente (12,1%) ou beclometasona isoladamente (14,1%). A medida dos níveis de cortisol sérico na semana 24 foi significativamente maior no grupo que recebeu a combinação fixa de beclometasona e formoterol em relação aos valores basais, enquanto que nenhuma alteração foi observada nos outros dois grupos, sugerindo que a combinação do

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produziu uma menor inibição do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal comparado com os outros tratamentos. Estes resultados estão de acordo com a baixa ingestão de esteroides, que caracteriza a formulação do

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. Finalmente, nenhuma anormalidade clinicamente significativa foi observada em relação ao potássio sérico e glicose. (Dhillon e Keating 2006; Bonnet-
Gonod et al 2006b). Em dois estudos clínicos "head-to-head" (comparação direta), foram avaliadas a eficácia e tolerabilidade da beclometasona e formoterol (BDP/F (

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)) vs budesonida/formoterol (BUD/F) e propionato de fluticasona/salmeterol (FP/S). Os dois estudos partilharam um desenho de estudo semelhante. O critério de inclusão dos pacientes no estudo foram sintomas da asma e função pulmonar (VEF1) < 80% do previsto, apesar de receberem até 1000 mcg/dia de BDP ou equivalente. No primeiro estudo, (Papi et al 2007a), os pacientes que receberam 2 inalações duas vezes ao dia de

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apresentaram melhora na função pulmonar, medida pela avaliação do (PEF), antes da administração do medicamento pela manhã, que era comparável com a de um regime equipotentes de 2 aplicações duas vezes ao dia de BUD/F 200/6 mcg. Notadamente, quando a velocidade de broncodilatação que foi avaliada como a mudança no VEF1 nos primeiros 60 minutos após a dose de manhã, no primeiro e no último dia do tratamento,

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(BDP/F) demonstrou um início de ação equivalente à da BUD/F. Ambos os tratamentos foram igualmente eficazes na melhora dos sintomas da asma e aumento da percentagem de dias sem o uso de medicação de resgate. No segundo ensaio (Papi et al 2007b), BDP/F foi comparada com propionato de fluticosana/salmeterol (FP/S) 125/25 mcg, os dois administrados em 2 doses 2 vezes ao dia. BDP/F mostraram melhora no PFE e VEF1 comparável aos efeitos da PF/S quando a função pulmonar foi medida na pré-dose. O início da broncodilatação, avaliada como uma mudança no VEF1 nos primeiros 60 minutos após a dose de manhã, no primeiro e no último dia de tratamento, foi significantemente mais rápida com o

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(BDP/F) do que com FP/S, devido principalmente às propriedades farmacodinâmicas do formoterol. Eficácia Clínica para a terapia de manutenção e alívio com FOSTAIR

:

Em um estudo paralelo de 48 semanas envolvendo 1701 pacientes com asma, a eficácia de

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administrado como terapia de manutenção (1 dose, duas vezes ao dia) e alívio (até um total de 8 puffs ao dia) foi comparada ao

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administrado como terapia de manutenção (1 dose, duas vezes ao dia) mais salbutamol quando necessário em pacientes adultos com asma moderada ou severa não controlada e >80% dos pacientes utilizando beta2-agonistas de longa ação ao início do estudo. O objetivo primário do estudo foi demonstrar a superioridade de

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utilizado como manutenção e alívio em termos de tempo para a primeira exacerbação severa da asma. O resultado confirmou que

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utilizado como terapia de manutenção e alívio prolongou significativamente o tempo para a primeira exacerbação severa quando comparado com

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administrado como manutenção mais salbutamol quando necessário (p< 0,001 para ambos população ITT e PP) e reduziu o risco de ocorrer uma exacerbação severa da asma em 36% (IC: 18% - 51%) versus salbutamol quando necessário. Exacerbações que requerem corticoesteroides orais e hospitalizações ou visitas ao serviço de emergência foram significativamente menores no grupo utilizando

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como terapia de manutenção e alívio. Pacientes utilizando

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como terapia de manutenção e alívio alcançaram uma melhora significativa no controle da asma. CT07 Resultados Secundários:

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+

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quando necessário (825 pacientes)

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+ salbutamol quando necessário (849 pacientes) % redução de eventos/ pacientes-ano Eventos Eventos/ paciente - ano Eventos Eventos/ paciente - ano Exacerbações severas da asma 130 0,176 196 0,267 34% Uso de corticosteroides sistêmicos para tratamento da asma 125 0,169 190 0,259 34% Hospitalização ou visita ao serviço de emergência devido à asma 67 0,09 99 0,135 33% P<0,001

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+

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quando necessário versus

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+ salbutamol quando necessário. Em outro estudo clínico, uma dose simples de

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100/6 mcg provocou um efeito broncodilatador acelerado e um alívio rápido dos sintomas de dispneia similar ao do salbutamol 200 mcg/dose em pacientes asmáticos quando desafio com metacolina é utilizado para induzir a broncoconstrição. Avaliar o efeito da beclometasona + formoterol versus budesonida + formoterol (não inferioridade) e em comparação com o formoterol (superioridade), em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica grave estável (DPOC). Um estudo duplo-cego, double-dummy, randomizado, controlado com ativo, de grupos paralelos foi realizado em pacientes com DPOC de severa intensidade, durante 48 semanas. Após 4 semanas de run-in com o ipratrópio + salbutamol (40/200 mcg, três vezes ao dia), os pacientes foram randomizados para receber beclometasona + formoterol (200/12 mcg em inalador pressurizados dosimetrados), budesonida + formoterol (400/12 mg com inalador de pó seco) ou formoterol (12 mg inalador de pó seco), administrados duas vezes ao dia, durante 48 semanas. Covariáveis de eficácia primária foram a mudança dos valores basais do FEV1 após 48 semanas de tratamento e a taxa média das exacerbações da DPOC. Resultados: dos 718 pacientes randomizados, 703 (232 beclometasona + formoterol, 238 com budesonida + formoterol e 233 com formoterol) foram avaliados na análise ITT. Melhora na pré-dose do VEF1 matinal foi de 0,077 L, 0,080 L e 0,026 L com beclometasona/formoterol, budesonida/formoterol e formoterol, respectivamente (LS médio do modelo ANCOVA). Beclometasona/formoterol não foi inferior ao de budesonida/formoterol (95% IC da diferença 0,052, 0,048) e superior com o formoterol (p = 0,046). A taxa geral de exacerbações de DPOC/paciente/ano foi semelhante e não significativamente estatisticamente diferente entre os tratamentos (beclometasona/formoterol 0,414, budesonida/formoterol 0,423 e formoterol 0,431). Qualidade de vida e sintomas da DPOC melhoraram em todos os grupos e uso de medicação de emergência diminuiu. Perfis de segurança foram como esperado e os tratamentos, bem tolerados. Conclusões: Beclometasona/formoterol (400/24 mcg) durante 48 semanas, melhorou a função pulmonar, reduziu os sintomas em comparação com o formoterol, foi seguro e bem tolerado em pacientes com DPOC estável grave. Referências Bibliográficas: Bonnet-Gonod F, Kottakis I, Ballabio M, et al. 2006a. Superior efficacy of a low daily dose of a new fixed combination of beclomethasone dipropionate/formoterol pMDI compared to increased daily dose of BDP in moderate persistent asthma: a 3 month clinical study (abstract).Eur Respir J, 28(Suppl 50):P1237. Bonnet-Gonod F, Kottakis I, Hofman T, et al. 2006b. Beclomethasone dipropionate/formoterol in a single inhaler improves lung function and clinically meaningful outcomes in moderate to severe asthma (abstract). Eur Respir J, 28(Suppl 50):P1230. Dhillon S, Keating GM. 2006. Beclomethasone dipropionate/formoterol: in an HFA-
propelled pressurised metered-dose inhaler. Drugs, 66:1475-83. Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G, et al. 2007a. Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur Respir J, 29:682-9. Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G, et al. 2007b. Beclomethasone/formoterol versus fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy, 62:1182-8. Singh D, Corradi M, Bindi E, Baronio R, Petruzzelli S, Paggiaro P. Relief of methacholine-induced bronchospasm with extrafine beclomethasone dipropionate/formoterol in comparison with salbutamol in asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2012 Oct;25(5):392-8. Epub 2012 Jul 25. Calverley PM, Kuna P, Monsó E, Costantini M, Petruzzelli S, Sergio F, Varoli G, Papi A, Brusasco V. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: a randomised controlled trial. Respir Med. 2010 Dec; 104(12):1858-68. 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismos de Ação e Efeitos Farmacodinâmicos: FOSTAIR contém dipropionato de beclometasona e formoterol, que apresentam diferentes modos de ação e efeitos aditivos (sinérgicos) na redução de exacerbações da asma. Os mecanismos de ação das duas substâncias são discutidos a seguir. O dipropionato de beclometasona, administrado por inalação e em doses recomendadas, apresenta ação anti-inflamatória, resultando em redução dos sintomas e exacerbações da asma, com menos efeitos adversos do que quando corticosteroides são administrados por via sistêmica. Formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo que produz relaxamento do músculo liso brônquico em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito broncodilatador surge rapidamente, em 1-3 minutos após a inalação, e dura 12 horas após uma única administração. Propriedades Farmacocinéticas: A exposição sistêmica aos princípios ativos dipropionato de beclometasona e formoterol na combinação fixa do

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foi comparada à exposição sistêmica dos componentes isolados, em estudo clínico. Para o dipropionato de beclometasona, a AUC do seu principal metabólito ativo Beclometasona 17-monopropionato (B-17-MP) e sua concentração plasmática máxima foi inferior após a administração da combinação fixa, porém, a taxa de absorção foi mais rápida em comparação à administração de beclometasona isolada. Para o formoterol, a concentração plasmática máxima foi semelhante após a administração da combinação fixa ou dos componentes isolados e a exposição sistêmica foi ligeiramente superior após administração de

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. Não houve evidência de interações farmacocinética ou farmacodinâmica entre dipropionato de beclometasona e formoterol. Em um estudo realizado em voluntários sadios, o uso do espaçador Aerochamber Plus aumentou a deposição de dipropionato de beclometasona e formoterol no pulmão sem aumentar a exposição sistêmica total em comparação ao uso do dispositivo de aplicação padrão (bocal em L). Dipropionato de beclometasona O dipropionato de beclometasona é uma pró-droga com fraca afinidade de ligação com o receptor de glicocorticoide que é hidrolisado via enzimas esterases para um metabólito ativo que é a beclometasona-17-monopropionato (B-17-MP). Absorção e distribuição: O dipropionato de beclometasona inalado é rapidamente absorvido pelos pulmões; antes da absorção há uma vasta conversão de dipropionato de beclometasona em seu metabólito ativo B-17-MP. A biodisponibilidade do dipropionato de beclometasona deglutido é insignificante, mas a conversão pré-sistêmica para B-17-MP resulta em 41% de absorção como B-17-MP. Há um aumento aproximadamente linear na exposição sistêmica com o aumento da dose inalada. A biodisponibilidade absoluta após a inalação é de aproximadamente 2% e 62% da dose nominal para o dipropionato de beclometasona inalterado e B-17-MP, respectivamente. Após a administração intravenosa, a disposição de dipropionato de beclometasona e B-17-MP se caracteriza por alta depuração plasmática (150 e 120 L/h respectivamente), com pequeno volume de distribuição em estado de equilíbrio para dipropionato de beclometasona (20 L) e ampla distribuição tecidual para B-17-MP (424 L). A ligação protéica plasmática é moderadamente elevada. Metabolismo: O dipropionato de beclometasona é depurado muito rapidamente da circulação sistêmica, pelo metabolismo mediado via enzimas esterases que são encontradas na maioria dos tecidos. O principal produto do metabolismo é o metabólito ativo (B-17-
MP). Metabólitos secundários inativos, 21-monopropionato de beclometasona (B-21-
MP) e beclometasona (BOH) também são formados, mas eles contribuem pouco com a exposição sistêmica. Excreção: A excreção fecal é a principal via de eliminação de dipropionato de beclometasona, principalmente como metabólitos polares. A excreção renal de dipropionato de beclometasona e seus metabólitos são desprezíveis. As meias-vidas de eliminação terminal são 0,5 h e 2,7 h para dipropionato de beclometasona e B-17-MP, respectivamente. Populações especiais: Uma vez que o dipropionato de beclometasona é submetido a um metabolismo muito rápido via enzimas esterases (presentes no líquido intestinal, soro, pulmões e fígado) para originar produtos mais polares (B-21-MP, B-17-MP e BOH), é pouco provável que o comprometimento hepático modifique o perfil de segurança e a farmacocinética do dipropionato de beclometasona. A farmacocinética do dipropionato de beclometasona em pacientes com comprometimento renal não foi estudada. Uma vez que o dipropionato de beclometasona ou seus metabólitos não foram observados na urina, uma elevação na exposição sistêmica não foi verificada em pacientes com comprometimento renal. Formoterol Absorção e distribuição: Após a inalação, o formoterol é absorvido a partir dos pulmões e do trato gastrointestinal. A fração de dose inalada que é engolida depende do tipo de inalador usado e a técnica de inalação: com um MDI (aerossol) pode chegar a 90%, portanto, os dados relacionados à administração oral são relevantes para a via inalatória. No mínimo 65% de uma dose oral de formoterol foi absorvida a partir do trato gastrointestinal, embora 70% tenha sido submetida ao metabolismo pré-sistêmico. As concentrações plasmáticas de pico do medicamento inalterado ocorreu em 0,5 a 1 hora da administração oral. A ligação proteica plasmática de formoterol foi 61-64% com 34% de ligação com albumina. Não houve saturação de ligação na faixa de concentração atingida com doses terapêuticas. A meia-vida de eliminação determinada após a administração oral foi de 2-3 horas. A absorção de formoterol foi linear após a inalação de 12 a 96 µg de fumarato de formoterol. Metabolismo: O formoterol é amplamente metabolizado e a via proeminente envolve conjugação direta no grupo hidroxila fenólico. O conjugado ácido glicuronídeo é inativo. A segunda principal via envolve a O-desmetilação seguida por conjugação no grupo 2'-hidroxila fenólico. Isoenzimas do Citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 estão envolvidas na O-desmetilação de formoterol. O fígado parece ser o local primário de metabolismo. O formoterol não inibe as enzimas CYP450 em concentrações terapeuticamente relevantes. Excreção: A excreção urinária cumulativa de formoterol após inalação única de um DPI (pó inalatório) aumentou linearmente na faixa de dose 12 - 96 μg. Em média, 8% e 25% da dose foi excretada como formoterol inalterado e total, respectivamente. Com base nas concentrações plasmáticas medidas após a inalação de uma dose única de 120 µg em 12 voluntários saudáveis, a meia-vida de eliminação terminal média foi determinada como sendo 10 horas. Os enantiômeros (R,R) e (S,S) representaram cerca de 40% e 60% do medicamento inalterado excretado na urina, respectivamente. A proporção relativa dos dois enantiômeros permaneceu constante na faixa de dose estudada e não houve evidência de acúmulo relativo de um enantiômero sobre o outro após a administração repetida. Após a administração oral (40 a 80 µg), 6% a 10% da dose foi recuperada na urina como medicamento inalterado em sujeitos de pesquisa saudáveis; até 8% da dose foi recuperada como glicuronídeo. Um total de 67% de uma dose oral de formoterol é excretado na urina (principalmente como metabólitos) e o restante nas fezes. A depuração renal de formoterol é de 150 mL/min. Populações especiais: A farmacocinética de formoterol, até o momento, não foi estuda em pacientes com insuficiência renal e hepática. 4.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade conhecida ao dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol e/ou quaisquer dos excipientes. Hipersensibilidade ao álcool. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. Uso na gravidez. Categoria B - Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

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deve ser usado com precaução e somente sob condições estritas de indicação em pacientes com bloqueio atrioventricular de terceiro grau, estenose subvalvular aórtica idiopática, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, cardiomiopatia severa, especialmente infarto agudo do miocárdio, cardiopatia coronária, isquemia cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, doenças vasculares oclusivas, especialmente arteriosclerose, hipertensão arterial e aneurisma, hipertireoidismo, especialmente tireotoxicose, diabetes mellitus refratária, feocromocitoma e hipocalemia não tratável. Como os corticosteroides podem apresentar propriedades imunossupressoras, é importante verificar com o paciente se ele recebeu vacina recentemente. Deve haver precaução ao tratar pacientes com prolongamento do intervalo de QTc, p.ex., induzido por medicamento ou congênito (QTc > 0,44 segundos). Formoterol pode induzir o prolongamento do intervalo de QTc.

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pode ser usado somente com precauções especiais (p.ex. monitoria) em pacientes com arritmia taquicárdica (batimentos do coração acelerados e/ou irregulares). Hipocalemia potencialmente grave pode resultar da terapia com agonista beta-2. Precaução especial é aconselhada na asma severa uma vez que este efeito pode ser potencializado pela hipóxia e tratamento concomitante. É recomendado que os níveis de potássio sérico sejam monitorados em tais situações. A inalação de altas doses de formoterol pode causar elevação dos níveis de glicemia. Esse parâmetro deve, por isso, ser atentamente monitorado em pacientes diabéticos. Se a anestesia com anestésicos halogenados for planejada,

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não deve ser administrado por no mínimo 12 horas antes do início da anestesia, pois há risco de arritmias cardíacas. Risco de morte relacionado à Asma: Pacientes com asma devem ser informados que formoterol, um dos princípios ativos presentes em

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, pode aumentar o risco de morte relacionado à asma. Assim como com toda medicação inalada contendo corticosteroides,

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deve ser administrado com cuidado em pacientes com tuberculose pulmonar ativa ou quiescente, infecções fúngicas e virais das vias aéreas. É recomendado que a descontinuação do tratamento com

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não seja feita abruptamente. Caso o paciente considere o tratamento ineficaz, deve-se buscar atenção médica. O uso crescente de broncodilatadores de resgate indica piora da condição clínica e requer uma reavaliação da terapia para asma. A deterioração súbita e progressiva do controle da asma representa uma ameaça à vida potencial e o paciente deve ser submetido a uma avaliação clínica urgente para modificação da terapia. Para o tratamento de ataques asmáticos agudos, os pacientes devem ser aconselhados a manter o broncodilatador de ação rápida sempre disponível. Os pacientes devem ser lembrados de administrar

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diariamente como prescrito, mesmo quando estiverem assintomáticos. A terapia não deve ser iniciada durante uma exacerbação. Assim como com outras terapias de inalação, o broncoespasmo paradoxal pode ocorrer com aumento imediato da respiração ofegante após a administração.

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deve ser descontinuado imediatamente, o paciente deve ser avaliado e uma terapia alternativa instituída, se necessário. Para o tratamento de ataques agudos de asma os pacientes devem ser orientados para terem seu broncodilatador de curta-ação disponível a qualquer hora, seja

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(para os pacientes utilizando

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como terapia de manutenção e alívio), ou um broncodilatador de curta-ação isolado (para os pacientes utilizando

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como terapia de manutenção apenas). Os pacientes devem ser lembrados de utilizar

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diariamente conforme prescrito mesmo quando estiver assintomático. As doses de alívio de

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devem ser utilizadas em resposta aos sintomas, mas não são destinadas para o uso profilático, por exemplo, antes do exercício. Para este uso, um broncodilatador de curta-
ação isolado deve ser considerado. Podem ocorrer efeitos sistêmicos com qualquer corticosteroide inalado, especialmente em alta dose prescrita por períodos longos. Esses efeitos têm probabilidade menor de ocorrência com corticosteroides inalados em comparação a orais. Possíveis efeitos sistêmicos incluem: síndrome de Cushing, aparência Cushingoide, supressão adrenal, retardo do crescimento em crianças e adolescentes, redução da densidade mineral óssea, catarata e glaucoma e mais raramente, uma variedade de efeitos psicológicos ou comportamentais incluindo, hiperatividade psicomotora, distúrbios do sono, ansiedade, depressão a agressividade (particularmente em crianças). Portanto, é importante que o paciente seja avaliado regularmente e que a dose de corticosteroide inalado seja reduzida à dose mais baixa na qual o controle eficaz da asma seja mantido. Dados farmacocinéticos de dose única demonstraram que o uso de

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com espaçador do tipo Aerochamber Plus não aumentou a exposição sistêmica total ao dipropionato de beclometasona, e seu metabólito beclometasona-17-monopropionato, e nem ao formoterol em comparação com o uso de

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com o dispositivo de aplicação padrão (bocal em L). Portanto, não há risco aumentado de efeitos sistêmicos pelo uso de

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com o espaçador citado. O tratamento prolongado de pacientes com doses altas de corticosteroides inalados pode resultar em supressão adrenal e crise adrenal aguda. Crianças menores de 16 anos utilizando doses maiores do que as recomendadas de dipropionato de beclometasona podem estar sob maior risco. Situações que podem desencadear a crise adrenal aguda incluem trauma, cirurgia, infecção severa ou qualquer redução rápida da dose. Os sintomas apresentados são tipicamente vagos e podem incluir anorexia, dor abdominal, perda de peso, cansaço, cefaleia, náusea, vômito, hipotensão, nível reduzido de consciência, hipoglicemia e ataques convulsivos. A cobertura adicional de corticosteroide sistêmico deve ser considerada durante períodos de estresse ou cirurgia eletiva. Deve haver precaução na transferência de pacientes para a terapia com

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, especialmente se houver qualquer motivo para supor que a função adrenal está comprometida por conta da terapia sistêmica prévia com esteroides. Pacientes em transição da terapia oral para corticosteroides inalados podem permanecer sob risco de insuficiência adrenal por um período de tempo considerável. Pacientes que exigiram terapia de emergência de altas doses de corticosteroides no passado também podem estar sob risco. Essa possibilidade de insuficiência residual deve sempre ser considerada em situações de emergência e eletivas, passíveis de produzir estresse, e um tratamento com corticosteroide adequado deve ser considerado. A extensão do comprometimento adrenal pode exigir conselho de especialistas antes da realização de procedimentos eletivos. Os pacientes devem ser orientados a enxaguar a boca com água ou escovar os dentes após inalar a dose prescrita para minimizar o risco de infecção orofaríngea por candida .

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contém uma pequena quantidade de álcool (etanol). Existe a possibilidade teórica de uma interação com dissulfiram ou metronidazol, em pessoas que são particularmente sensíveis ao tratamento com esses medicamentos. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas: É improvável que

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cause efeito sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas. Uso na gravidez: Categoria B - Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Uso em crianças: FOSTAIR não é recomendada para crianças. Uso em idosos: Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos. Gravidez e lactação: Não há dados clínicos sobre mulheres usando o

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durante a gravidez ou amamentação. Gravidez Estudos em animais utilizando a combinação de dipropionato de beclometasona e formoterol mostrou evidências de toxicidade para a reprodução após a alta exposição sistêmica (ver item "Dados de segurança pré-clínica"). Por causa das ações tocolíticas dos agentes beta2-simpatomiméticos, cuidado especial deve ser exercido no período antecedente ao parto. Formoterol não deve ser recomendado para uso durante a gravidez e, particularmente no final da gravidez ou durante o parto, a menos que não há outra alternativa estabelecida mais segura.

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só deve ser usado durante a gravidez se os benefícios esperados superarem os riscos potenciais. Lactação Embora não existam dados de experimentos com animais disponíveis, é razoável supor que o dipropionato de beclometasona é excretado no leite, como outros corticosteroides. Apesar da inexistência de dados sobre a passagem de formoterol para o leite materno humano, sua presença foi detectada no leite de animais lactantes.

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só deve ser usado durante a lactação se os benefícios esperados superarem os riscos potenciais. Nota: FOSTAIR não é apropriado para o tratamento de ataques asmáticos agudos. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. Este medicamento pode causar doping. 6.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações farmacocinéticas O dipropionato de beclometasona é submetido a um metabolismo muito rápido via enzimas esterases sem envolvimento do sistema do citocromo P450. Interações farmacodinâmicas Betabloqueadores devem ser evitados por pacientes asmáticos. Caso sejam administrados por motivos maiores, o efeito do formoterol será reduzido ou extinto. Por outro lado, o uso concomitante de outros medicamentos beta-adrenérgicos pode ter efeitos potencialmente aditivos. O tratamento concomitante com quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, anti-histamínicos, inibidores da monoaminoxidase e antidepressivos tricíclicos pode prolongar o intervalo de QTc e elevar o risco de arritmias ventriculares. Além disso, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina e álcool podem comprometer a tolerância cardíaca à β2 simpatomiméticos. O tratamento concomitante com inibidores da monoaminoxidase, incluindo agentes com propriedades semelhantes, como furazolidona e procarbazina, podem precipitar reações hipertensivas. Há um risco elevado de arritmia em pacientes recebendo anestesia concomitante com hidrocarbonos halogenados. Tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides ou diuréticos podem potencializar um possível efeito hipocalêmico dos beta-2-agonistas. A hipocalemia pode elevar a disposição à arritmia em pacientes tratados com glicosídeos digitálicos. Há um potencial teórico de interação particularmente em pacientes sensíveis utilizando dissulfiram ou metronidazol, pois

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contem álcool e sua interação com dissulfiram pode causar vermelhidão e com metronidazol pode ocorrer vermelhidão, vômitos e taquicardia. Os pacientes devem ser avisados que o medicamento contém pequena porcentagem de álcool. Em doses normais, não há risco para os pacientes. 7.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Antes da dispensação: Conservar o medicamento

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sob refrigeração (entre 2°C e 8°C), por no máximo 15 meses. Após a dispensação: Conservar o medicamento

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em temperatura ambiente (15oC a 30oC), por no máximo 2 meses.

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é uma lata pressurizada cujo jato, uma névoa incolor, tem leve odor e sabor alcoólico. Importante : A lata de

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é pressurizada. Não tentar furá-la, quebrá-la ou queimá-la, mesmo quando vazia. O recipiente não deve ser exposto a fontes de calor. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para a sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Para garantir a administração adequada do medicamento, o paciente deve ser orientado sobre como usar o inalador por um médico ou outro profissional de saúde. Antes da primeira utilização do inalador e após um período de 14 dias ou mais sem utilizar, deve ser feito um acionamento no ar a fim de garantir o funcionamento sem falhas do dispositivo. Os pacientes devem ficar o mais próximo possível de uma posição ereta, seja sentado ou em pé, durante a inalação. 1. Encaixar o frasco no dispositivo e tirar a tampa de proteção; 2. Segurar o medicamento, mantendo o bocal para baixo, como indicado na figura; 3. Fazer uma expiração completa e colocar o bocal entre os lábios bem fechados; 4. Inspirar demoradamente e profundamente, somente com a boca e simultaneamente apertar uma só vez. Terminada a inspiração, segurar a respiração o maior tempo possível; 5. Terminada a inalação, fechar o dispositivo com a tampa de proteção. Uma vez por semana, realizar a limpeza do dispositivo com um pano seco, após a retirada do frasco metálico de aerossol. O dispositivo deverá ser conservado sempre limpo. Caso outra inalação seja feita, mantenha o inalador na posição vertical por cerca de trinta segundos e em seguida repita as etapas 3 e 4. Após o uso, feche o dispositivo em L com a tampa protetora. IMPORTANTE: não execute as etapas 3 e 4 de forma muito rápida. Caso parte do gás seja borrifado da parte superior do inalador ou do canto da boca, o procedimento de administração deve ser repetido a partir da etapa 3. Para pacientes com dificuldade para segurar o inalador, pode ser mais fácil fazê-lo com as duas mãos. Portanto, a parte superior do inalador será segurada com os dois dedos indicadores e sua parte inferior com os dedões. Os pacientes devem enxaguar a boca com água após a inalação (vide advertências). Se o paciente apresentar dificuldade para sincronizar o acionamento do inalador com a inspiração, ele poderá fazer uso de espaçador do tipo AeroChamber Plus. Neste caso, o paciente deve ser orientado sobre o correto uso do inalador com espaçador, e a técnica utilizada pelo paciente deve ser conferida pelo médico ou farmacêutico para garantir a correta deposição do medicamento no pulmão. Posologia: FOSTAIR não é indicado para o tratamento inicial da asma. A administração dos componentes é individual e deve ser ajustada à severidade da doença. Isso deve ser considerado não apenas quando o tratamento com associação fixa é iniciado, mas também quando a dose é ajustada. Caso um paciente exija uma combinação de doses diferente da combinação disponível no inalador, doses adequadas de agonista beta-2 e/ou corticosteroides através de inaladores individuais devem ser prescritas. Em relação à duração do tratamento, o profissional da saúde deve avaliar cada caso. Doses Recomendadas: FOSTAIR deve somente ser utilizado por via oral (inalatória). Uso adulto Asma: Há duas opções de tratamento: A-Terapia de manutenção:

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é utilizado como um tratamento de manutenção regular com um broncodilatador de curta-ação isolado, quando necessário. B-Terapia de manutenção e alívio:

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é utilizado como um tratamento de manutenção regular e em resposta aos sintomas da asma, quando necessário. A-Terapia de manutenção: Os pacientes devem ser orientados para terem seu broncodilatador de curta-ação isolado disponível para o uso de resgate a qualquer hora. Dose recomendada para adultos com mais de 18 anos: Recomenda-se utilizar de 1 ou 2 inalações, a cada 12 horas (duas vezes ao dia). A dose máxima diária é de 4 puffs. B- Terapia de manutenção e alívio: Pacientes utilizando sua dose diária de manutenção de

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e adicionalmente utilizando

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em resposta aos sintomas da asma quando necessário. Os pacientes devem ser orientados para sempre terem

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disponível para o uso de resgate.

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como terapia de manutenção e alívio deve ser especialmente considerado para pacientes com: • Asma não totalmente controlada e com necessidade de medicação de alívio; • Exacerbações da asma com necessidade de intervenção médica no passado. O monitoramento cuidadoso para a detecção de eventos adversos relacionados à dose é requerido em pacientes que frequentemente utilizam um número alto de doses de

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quando necessário. Dose recomendada para adultos com mais de 18 anos: Recomenda-se utilizar 1 inalação, a cada 12 horas (duas vezes ao dia). Pacientes podem administrar 1 inalação adicional, se necessário, em resposta aos sintomas. Caso os sintomas persistam após alguns minutos, mais 1 inalação adicional pode ser realizada. A dose máxima diária é de 8 puffs. Pacientes requerendo mais de 8 inalações ao dia devem ser fortemente orientados a consultar o médico. A asma deve ser reavaliada e a terapia de manutenção deve ser reconsiderada.

DPOC:

Recomenda-se utilizar 2 inalações, a cada 12 horas (duas vezes ao dia). Os pacientes devem ser reavaliados regularmente por um médico, de modo que a posologia de

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permaneça sendo a ideal. A dose deve ser titulada à dose mais baixa na qual o controle eficaz dos sintomas é mantido. Quando o controle dos sintomas é mantido com a dose mais baixa recomendada, o passo seguinte inclui testar o uso de corticosteroide inalatório isolado. Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos. Não há dados disponíveis sobre o uso de

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em pacientes com comprometimento hepático ou renal. Não é recomendado o uso em crianças. 9.

REAÇÕES ADVERSAS

Uma vez que

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contém dipropionato de beclometasona e fumarato de formoterol, o tipo e severidade das reações adversas associadas a cada composto podem ser previstos. Não há incidência de eventos adversos adicionais após a administração concomitante dos dois compostos. Dentre as reações adversas observadas, aquelas tipicamente associadas à formoterol são: níveis baixos de potássio, dores de cabeça, tremores, palpitações, tosse, câimbras musculares e prolongamento do intervalo QTc. As reações adversas tipicamente associadas à administração de dipropionato de beclometasona são: infecções fúngicas orais, candidíase oral, disfonia e irritação da garganta. Assim como ocorre com outras terapêuticas inalatórias, podem surgir espasmos da musculatura bronquial (broncoespasmos paradoxais). A disfonia e a candidíase oral podem ser aliviadas pelo gargarejo ou enxágue da boca com água ou escovação dos dentes após o uso do medicamento. A candidíase sintomática pode ser tratada com terapia antifúngica tópica enquanto o tratamento com

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é continuado. Reação muito comum (> 1/10): não foram relatadas reações muito comuns até o momento. Reação comum (> 1/100 e < 1/10): faringite, cefaleia, disfonia. Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/10): gripe, infecção fúngica oral, candidíase orofaríngea, esofágica e vulvovaginal, gastroenterite, sinusite, granulocitopenia, dermatite alérgica, hipocalemia, hiperglicemia, inquietação, tontura, tremor, otosalpingite, palpitações, eletrocardiograma com prolongamento do intervalo QT corrigido, alteração em eletrocardiograma, taquicardia, taquiarritmia, hiperemia, rubor, rinite, tosse, tosse produtiva, irritação na garganta, crise asmática, diarreia, boca seca, dispepsia, disfagia, sensação de queimação nos lábios, náusea, disgeusia, prurido, erupção cutânea, hiperidrose, câimbra muscular, mialgia, proteína C-reativa elevada, contagem de plaquetas elevada, aumento nos ácidos graxos livres, aumento na insulina sanguínea, aumento de corpos cetônicos sanguíneos. Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000): extrassístole ventricular, angina pectoris, broncoespasmo paradoxal, urticária, angioedema, nefrite, aumento na pressão sanguínea, diminuição da pressão sanguínea. Reação muito rara (< 1/10.000): trombocitopenia, reações de hipersensibilidade, incluindo eritema, edema nos lábios, face, olhos e faringe, supressão adrenal, catarata, glaucoma, fibrilação atrial, dispneia, exacerbação da asma, retardo no crescimento em crianças e adolescentes, edema periférico, diminuição da densidade óssea. Reação cuja frequência é desconhecida: hiperatividade psicomotora, distúrbios do sono, ansiedade, depressão, agressividade, mudanças comportamentais (predominantemente em crianças). Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10.

SUPERDOSE

Doses inaladas de

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até doze acionamentos cumulativos (total de dipropionato de beclometasona de 1200 microgramas, formoterol 72 microgramas) foram estudadas em pacientes asmáticos. Os tratamentos cumulativos não causaram efeito anormal nos sinais vitais, e eventos adversos sérios ou graves não foram observados. Doses excessivas de formoterol podem resultar em efeitos típicos de agonistas beta- 2-
adrenérgicos: náusea, vômito, cefaleia, tremor, sonolência, palpitações, taquicardia, arritmias ventriculares, prolongamento do intervalo QTc, acidose metabólica, hipocalemia, hiperglicemia. Em caso de superdose de formoterol, é indicado tratamento sintomático e de suporte. Casos graves devem ser internados. O uso de bloqueadores β-adrenérgicos cardiosseletivos pode ser considerado, mas com extrema precaução, uma vez que o uso de medicação bloqueadora β-adrenérgica pode provocar broncoespasmo. O potássio sérico deve ser monitorado. A inalação aguda de doses em excesso de dipropionato de beclometasona pode resultar em supressão temporária da função adrenal. Não é necessária ação emergencial uma vez que a função adrenal se recupera em poucos dias, como verificado por medidas de cortisol plasmático. Nestes pacientes o tratamento deve ser mantido em dose suficiente para controlar a asma. Sobre a superdose crônica de dipropionato de beclometasona inalada, ver o item precaução (risco de supressão adrenal). Pode ser necessária monitoria da reserva adrenal. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder. DIZERES LEGAIS: Venda sob prescrição médica. Reg. M.S.: 1.0058.0114 Farmacêutica Responsável: C.M.H. Nakazaki - CRF-SP nº 12.448 Fabricado por: Chiesi Farmaceutici S.p.A - Parma - Itália Importado e embalado por (embalagem secundária): CHIESI Farmacêutica Ltda. Ou Fabricado por: CHIESI Farmacêutica Ltda. Uma empresa do Grupo Chiesi Farmaceutici S.p.A Rua Dr. Giacomo Chiesi nº 151 - Estrada dos Romeiros km 39,2 Santana do Parnaíba - S.P. CNPJ n° 61.363.032/0001-46 - Marca Registrada - Indústria Brasileira SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor): 0800 114525 www.chiesi.com.br Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 02/07/2013. FOSTAIR_SOL_AER_100580114_VPS5 Anexo B Histórico de alteração para a bula Número do expediente Nome do Assunto Data da notificação/petição Data de aprovação da petição Itens alterados 0822926/12-1 1449 - MEDICAMENTO NOVO - Inclusão de Indicação Terapêutica Nova no País 09/10/2012 02/07/2013 1. Indicações 2. Resultados de eficácia 5. Advertências e Precauções 8. Posologia e Modo de Usar 484440/11-8 1449 - MEDICAMENTO NOVO - Inclusão de Indicação Terapêutica Nova no País 06/06/2011 28/05/2013 1. Indicações 0273731/13-1 10458 - MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 11/04/2013 11/04/2013 A bula adequada à RDC 47/09 foi aprovada em 11/01/2013, expediente nº 0034917/13-8. A bula notificada em 11/04/2013 não sofreu nenhuma alteração e foi realizada a submissão eletrônica apenas para disponibilização do texto de bula no Bulário Eletrônico da ANVISA.